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Nature:抗癌新靶点——Flower!
[ 来源:   发布日期:2019-07-31 09:07:58  责任编辑:  浏览次 ]

       当癌症开始在哺乳动物中形成时,体内的正常细胞和那些走上肿瘤形成之路的细胞之间会发生竞争。7月24日,发表在Nature上的一项研究中[1],来自葡萄牙的一个科学家团队首次报道称,在这场竞争中,究竟哪种细胞会胜出,取决于细胞表达名为“Flower”的蛋白质的何种版本。

 


图片来源:Nature


       早在2010年,原任职于西班牙国家癌症中心的Eduardo Moreno带领的团队对果蝇的研究[2]就已证实,在细胞竞争中,存活下来的细胞(即,赢家细胞)与死亡的细胞(即,输家细胞)的区别在于它们表达不同版本的Flower(简称FWE)蛋白。



       研究发现,当编码Flower的信使RNA经历一个被称为选择性剪接的过程时,就会产生这种蛋白质的不同版本。输家细胞表达的FWE被称为“FWELose”,赢家细胞则表达”FWEWin”。当两种细胞竞争时,输家细胞会死亡,赢家细胞会分裂以占据赢来的空间。需要强调的是,表达FWELose的细胞与表达FWEWin的细胞相遇是前者死亡的必要条件,如果环境中缺乏表达FWEWin的细胞,表达FWELose的细胞可以存活。

       尽管果蝇中这套竞争性FWE系统的运作机制非常清晰,但在哺乳动物中是否存在同样的情况一直未知。

       在最新发表的这项研究中,Moreno(现任职于葡萄牙Champalimaud未知中心)及其同事报告称,通过选择性剪接,可产生四种版本的人类FWE,他们称之为FWE1、FWE2、FWE3和FWE4。利用在体外培养的人类乳腺癌细胞,科学家们发现,当表达FWE1或FWE3的人类细胞与表达FWE2或FWE4的细胞一起培养时,表达FWE1或FWE3的细胞会通过细胞凋亡过程死亡,而表达FWE2或FWE4的细胞则会分裂,以补偿死亡细胞的损失。因此,在人类FWE系统中,表达FWE1和FWE3的细胞是输家细胞,表达FWE2和FWE4的细胞为赢家细胞。与在果蝇中一样,赢家细胞和输家细胞直接接触才会导致后者死亡。

 


人类Flower亚型的特征以及赢家细胞与输家细胞之间的竞争(图片来源:Nature)


       基于这些发现,研究人员开始调查人类癌症样本中FWE赢家和输家版本的表达情况。结果发现,与良性肿瘤相比,恶性肿瘤表达的FWEWin更高;且恶性肿瘤周围正常组织中的FWELose水平高于良性肿瘤周围的正常组织。此外,FWELose在肿瘤附近的正常细胞中的表达高于远离肿瘤的正常细胞。



图片来源:Nature


       当研究者们将表达FWEWin的人类乳腺癌细胞移植到小鼠体内时,与未接受肿瘤移植的小鼠相比,邻近被移植的肿瘤细胞的小鼠细胞增加了FWELose的表达。这些结果表明,肿瘤细胞中FWEWin的表达诱导了邻近正常细胞中FWELose的表达(上图),但背后的机制尚不清楚。



Flower的亚型与人类癌症(图片来源:Nature)


       该研究还发现,当表达FWEWin的人类乳腺癌细胞被移植到经基因工程改造后表达人类FWELose的小鼠乳腺区域时,被移植的癌细胞产生了侵袭性肿瘤。相比之下,如果将表达FWELose的人类乳腺癌细胞移植到表达人类FWEWin的小鼠乳腺组织中,只会产生侵袭性较弱的肿瘤。这表明FWEWin在肿瘤中的高表达与FWELose在肿瘤周围组织中的高表达相结合有助于肿瘤生长。




正常组织中FWELose的表达与肿瘤中FWEWin的表达协同诱导侵袭性癌症生长(图片来源:Nature)


       研究人员改造人类癌细胞以阻断其FWE的表达后,再将这些细胞移植到小鼠腿部时,癌细胞生长速度减缓,转移能力降低;结合化疗,小鼠腿部不表达FWE的人类癌细胞的生长受到了明显抑制,甚至在某些情况下,完全消除了肿瘤发生。Moreno等建议,FWE应该被作为潜在的抗癌靶点进行进一步研究。


 


敲除人类FWE抑制肿瘤发生,改善化疗疗效(图片来源:Nature)


       总结来说,该研究有力证明,FWE在哺乳动物的细胞竞争中也发挥了重要作用。不过,目前仍有多个相关问题有待解决,如FWE上游或下游的调节蛋白是谁、是什么控制了选择性剪接以产生不同形式的FWE。回答这些问题有望揭示其它治疗靶点。

       另一个需要被调查的关键问题是,是否促癌突变会触发哺乳动物中FWE介导的细胞竞争,如果是,又是哪些突变导致了这种竞争。先前有证据表明,在果蝇中,促癌蛋白Myc或Wnt的异常表达与FWE相关的细胞竞争有关。通过对来自患者的肿瘤细胞进行分析,或许能弄清楚这种情况是否也发生在人类身上。

       Moreno等认为,揭穿癌细胞维持生存的全部“把戏”是战胜癌症的关键。“下一步,我们计划更深入地研究FWE的调控机制,同时与临床医生合作开发抗癌药物。尽管可能还需要几年时间才能真正帮助到癌症患者,但这些发现非常令人鼓舞。”他说。

       最后,需要指出的是,在果蝇中,除了FWE,其它蛋白也能调节细胞竞争,因此,还需要对人类癌症进行进一步调查,这些工作有望带来新的抗癌疗法。


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