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Nat Med: TP53基因突变影响血液癌严重程度
[ 来源:转载自网络   发布日期:2020-08-06 10:14:48  责任编辑:  浏览次 ]

  TP53被认为是“基因组的守护者”,同时也是癌症中最常见的突变基因。 TP53的正常功能是检测DNA损伤并防止细胞将这种损伤传递给子细胞。当TP53发生突变时,由该基因产生的p53蛋白将不再具有这种保护功能,结果可能导致癌症的发生。在许多癌症类型中,TP53突变均与较差的预后相关,例如疾病复发和生存期较短。


  与我们所有的基因一样,TP53在我们的细胞中重复存在。我们从母亲那里得到一份,我们从父亲那里得到另一份。到目前为止,尚不清楚TP53的一个或两个拷贝是否需要突变以影响癌症结果。 最近,Memorial Sloan Kettering研究人员领导的一项针对骨髓增生异常综合征(MDS)的血液癌症的新研究明确回答了这一问题。


  MSK流行病学和生物统计学部门的成员,这项研究的首席科学家分子遗传学家Elli Papaemmanuil说:“我们的研究是第一个评估TP53拷贝一到两个功能失调对癌症结果影响的研究。从我们的结果来看,很明显,需要同时丧失两个拷贝的功能,才能看到基因组不稳定以及MDS的高风险临床表型。”相关结果发表在最近的《Nature Medicine》杂志上。该研究分析了来自全球各地医院的4444名MDS患者的遗传和临床数据。来自12个国家/地区的25个中心的研究人员参与了这项研究。


  斯坦福大学MDS中心主任,国家综合癌症中心主任Peter Greenberg说:“目前,现有的MDS指南在评估一个人的预后或确定对该疾病的适当治疗时并未考虑TP53等基因组数据和其他获得性突变。”使用新的计算方法,研究人员发现大约三分之一的MDS患者只有TP53的一个突变拷贝。这些患者的预后与未发生TP53突变的患者相似,对治疗反应良好,疾病进展率较低,生存率更高。另一方面,三分之二的TP53突变拷贝的患者的结局要差得多,包括抗药性疾病,疾病快速发展和较低的总生存期。实际上,研究人员发现,TP53突变状态(该基因的零个,一个或两个突变拷贝)是预测结果时最重要的变量。


  Papaemmanuil博士说:“我们的发现对MDS患者具有直接的临床意义。”展望未来,所有MDS患者应在诊断时评估其TP53的状态。”至于为什么要对TP53产生两次“打击”才能看到对癌症结果的影响,该研究的第一作者,帕帕曼纽伊实验室的博士后科学家Elsa Bernard推测,一份正常的拷贝足以提供足够的保护,以抵抗DNA损伤。这就解释了为什么只有一个突变拷贝与两个正常拷贝不具有基因组不稳定性或更差的存活率无关。


  给定癌症中TP53突变的频率,这些结果也为检验一个突变与两个突变对其他癌症的影响提供了依据。他们还揭示了针对这些分子差异而专门设计的临床试验的需求。


  Papaemmanuil博士说:“随着癌症诊断时分子轮廓分析技术的日益普及,我们需要进行大量的循证研究,以告知如何将这些分子发现转化为最佳治疗策略。”




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