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Mol Cancer Ther:靶向细胞压力反应有助于治疗B细胞瘤
[ 来源:转载自网络   发布日期:2020-10-22 13:11:11  责任编辑:  浏览次 ]

Wistar研究所的研究人员和圣母大学的合作者正在开发针对内质网(ER)应激反应途径的抗癌化合物,这些途径与多发性骨髓瘤(MM),慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和淋巴瘤的发生有关。相关研究发表在最近的《Molecular Cancer Therapeutics》杂志上。


ER是我们细胞中的重要细胞器,负责监督正常条件下蛋白质折叠的质量控制,并通过激活特定机制和信号传导途径(例如IRE-1 / XBP-1途径)来应对在压力条件下发现的错误折叠蛋白质的积累触发一系列事件,使细胞恢复正常的生理状态。

Wistar教授Chih-Chi Andrew Hu博士的实验室以及合作者表明,针对ER应力信号传导反应是针对各种依赖ER应力的B细胞癌的有效策略发出信号以在压力条件下生存。


Wistar Institute和Notre Dame团队正在合作开发一种新型化合物,以抑制IRE-1蛋白并阻断IRE-1 / XBP-1途径的功能,从而促进MM和CLL等恶性B细胞的存活细胞。 Hu和合作者正在开发的IRE-1抑制剂在几种临床前癌症模型中已显示出令人鼓舞的活性。


“我们仔细比较了许多已发表的IRE-1 / XBP-1途径抑制剂与我们自己的抑制剂,表明我们的化合物是靶向这种途径在恶性B细胞中最可靠的小分子抑制剂,而我们发表的许多其他抑制剂被测物的活性低于标准或有不良的脱靶作用。”


该团队测量了各种抑制剂在试管和细胞内阻断IRE-1 RNase RNase活性的能力。进一步评估了表现最佳的分子对MM,CLL和套细胞淋巴瘤的细胞毒性,既可作为单一药物,也可与PI3K / AKT途径抑制剂(用作这些恶性肿瘤的靶向疗法)联合使用。


该小组开发的两种抑制剂B-I09和D-F07在较低浓度下表现出最高和最长的抑制活性。


为了提高这些化合物的肿瘤特异性,Hu及其同事利用了肿瘤细胞的功能。由于肿瘤细胞通常比正常细胞产生更高的过氧化氢(H2O2)水平,因此研究人员设计,合成和测试了用硼酸盐笼修饰的新型抑制剂,该抑制剂需要高水平的H2O2才能随后启动其对IRE-1的抑制活性。


E-F02是B-I09的一种修饰前药形式,可以被H2O2最佳激活,从而抑制恶性B细胞中的IRE-1。此外,与诱导细胞中H 2 O 2产生的化合物组合,其杀伤活性进一步增强。通讯作者,Hu实验室的科学家Chih-Hang Anthony Tang博士说:“ E-F02的抑制活性可以在体外对癌细胞进行特异性时空控制。下一步是在我们的癌症小鼠模型中进一步对其进行体内测试。”


“我们有兴趣与生物技术合作伙伴合作,完成对主要候选药物的临床前测试,以便进行针对人类CLL和许多其他癌症(包括实体瘤)的IRE-1 / XBP-1s抑制剂的临床开发,从而有一天能够新的高度特异性和有效的癌症疗法。”

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