在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员发现一种像病毒一样激活人体自然防御系统的药物也可能使得某些隐形的黑色素瘤对免疫系统可见，从而使得免疫疗法更好地靶向它们。这些研究结果为使用模拟病毒的药物克服存在干扰素信号缺陷的肿瘤的免疫治疗耐药性提供了可能，并有助于为难以治疗的癌症患者开发更加个性化的治疗方法。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Uncoupling interferon signaling and antigen presentation to overcome immunotherapy resistance due to JAK1 loss in melanoma”。

论文通讯作者、加州大学洛杉矶分校医学院放射肿瘤学助理教授Anusha Kalbasi博士说，“大多数免疫治疗方法依赖于T细胞识别和杀死肿瘤细胞的能力。但是，在一些患者中，肿瘤通过让参与干扰素信号通路的基因发生突变来逃避免疫系统。这是一个关键的通路，这是因为它通常允许肿瘤增加它的抗原呈递，这是一个错综复杂的机制，从而使得肿瘤对T细胞可见。”

干扰素是细胞中的蛋白，它通过阻碍病毒的复制能力并提醒免疫系统调集力量来应对病毒感染。激活肿瘤中的干扰素信号有助于减缓肿瘤分裂，并可导致招募更多的免疫细胞到肿瘤中的分子释放。Kalbasi说，“这种因干扰素信号转导而产生的协调努力可以帮助免疫系统更好地识别和杀死肿瘤细胞。”

这些研究人员首次尝试通过采用过继T细胞疗法来克服干扰素信号缺陷，其中过继T细胞疗法是一种免疫疗法，涉及从患者身上提取T细胞，并在实验室中对它们进行基因改造，以识别和杀死癌细胞。他们发现，这些T细胞对存在干扰素信号缺陷的肿瘤仍然无效。

这些研究人员随后用一种名为NLRC5的基因对小鼠黑色素瘤细胞进行了基因改造。NLRC5即使在没有干扰素信号转导的情况下也能增加抗原呈递，并恢复T细胞的有效性。虽然这种方法在小鼠身上是有效的，但在人类身上对肿瘤细胞进行基因改造却没有那么简单。

Kalbasi和他的同事们转而研究一种名为BO-112的病毒模拟药物，这种药物可以激活肿瘤中的病毒感知途径。当在实验室中将这种药物直接注射到肿瘤中时，他们发现，即使在干扰素信号存在缺陷的情况下，对病毒感知途径的激活也会增加抗原呈递。因此，这些肿瘤可以被T细胞识别和杀死。

论文第一作者、加州大学洛杉矶分校医学院医学教授Antoni Ribas博士说，“这项研究有助于我们理解干扰素信号和抗原呈递之间的相互依赖性，这让我们对肿瘤细胞如何被免疫系统识别有了重要的认识。促进抗原呈递的新策略使得肿瘤对免疫系统更加可见，这将使得免疫疗法对更多的肿瘤类型有效。”

这些研究结果还突显了其他有前途的可以绕过肿瘤干扰素信号和抗原呈递的临床方法（比如CAR-T细胞疗法）的潜力。即使在没有抗原呈递的情况下，CAR-T细胞也能识别和杀死肿瘤细胞。

Kalbasi如今正在领导一项人体临床试验，即在接受手术后接受放疗的某些类型肉瘤患者中进行免疫检查点阻断药物纳武单抗（nivolumab）和BO-112的联合治疗。这个想法是在肿瘤还在体内时激活免疫系统来对抗患者体内的肿瘤。

参考资料：

1.Anusha Kalbasi et al. Uncoupling interferon signaling and antigen presentation to overcome immunotherapy resistance due to JAK1 loss in melanoma. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abb0152.

2.Virus-mimicking drug helps immune system target cunning cancer cells
https://medicalxpress.com/news/2020-10-virus-mimicking-drug-immune-cunning-cancer.html