乳腺癌是美国第二大常见癌症，可能是由于多种细胞失调所致，例如DNA修复乳腺癌基因BRCA的缺陷。通常，用聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗BRCA相关的乳腺癌，最近，临床试验研究了PARP抑制剂疗法与免疫疗法的组合效果。根据临床前数据，预计该组合疗法将募集并激活T细胞，即可以杀死肿瘤细胞的免疫细胞。近日，Dana-Farber / Brigham和妇女癌症中心的研究人员发现巨噬细胞介导的免疫抑制是PARP抑制治疗的弱点。研究结果发表在《Nature Cancer》杂志上。

“推动我们研究的问题是：我们如何克服PARP抑制剂的抗药性？”文章作者 Jennifer Guerriero博士说： “我们的发现表明，肿瘤微环境中存在某种限制T细胞活化的能力，还有其他可能是巨噬细胞，我们发现在PARP抑制剂治疗后巨噬细胞具有高度抑制性。”

在少数转移性乳腺癌患者中，PARP抑制剂和检查点抑制剂联合使用的初步结果表明，这种联合使用有效。由DFCI研究人员领导的一项试验最近已经开放，并将在对PARP抑制剂敏感的遗传突变患者中检查这种靶向组合。

与BRCA蛋白类似，PARP蛋白可修复受损的DNA。在肿瘤中，抑制DNA修复意味着癌细胞死亡，因此BRCA和PARP修复机制的共同消除会诱导癌细胞死亡。 PARP抑制剂会募集T细胞，这是人体识别癌细胞存在所必需的。

巨噬细胞是另一种免疫细胞，它们被募集到伤口附近上以进行修补工作。对于癌症来说，巨噬细胞被募集到肿瘤部位，这些部位被视为“伤口”，而修复强化过程加重了肿瘤的恶化状态。该小组发现，PARP抑制治疗后，在癌组织中存在大量表达其生存所必需的受体CSF-1R的巨噬细胞。因此，他们假设靶向CSF-1R阳性巨噬细胞（特别是抑制性巨噬细胞类型）与PARP抑制相结合将导致增强的抗肿瘤反应。

由于CSF-1R阳性巨噬细胞会加剧肿瘤状态，因此如何抑制这些巨噬细胞是研究者的重要治疗目标。该团队使用三阴性乳腺癌BRCA缺陷型小鼠模型，通过评估T细胞和巨噬细胞对不同疗法和疗法组合的反应来表征这些抑制性巨噬细胞。

当PARP和CSF-1R抑制疗法联合使用时，可以看到显著的抗肿瘤反应，总生存期显著增加。此外，PARP抑制剂，CSF-1R抑制剂和SREBP1（脂质代谢的关键调节剂）抑制剂的三联组合能够完全消除侵略性三阴性乳腺癌小鼠模型中的肿瘤。研究人员从这种治疗成功中推断出PARP抑制剂可以直接激活巨噬细胞，从而在肿瘤微环境中起到抑制作用。

尽管通常在治疗前对乳腺癌组织进行表征，但是在治疗开始后对组织进行活检可以为这些行为者的表征提供更多细微差别。重要的是，阐明PARP和巨噬细胞的机制对于开发有效的疗法并推动临床转化至关重要。