癌症的特征包括快速的细胞增殖和代谢活动。但这些过程也会导致细胞氧化应激的增加，以及细胞死亡风险的增加。为了规避超速生长带来的负面后果，癌细胞会刺激减少氧化应激的途径来避免细胞死亡。在一项新的研究中，来自美国莫菲特癌症中心的研究人员报告了一种新发现的生化途径，该途径可以保护癌细胞免受一种叫做铁死亡（ferroptosis）的细胞死亡。相关研究结果近期发表在Cell Metabolism期刊上，论文标题为“Non-canonical Glutamate-Cysteine Ligase Activity Protects against Ferroptosis”。

图片来自Cell Metabolism, 2020, doi:10.1016/j.cmet.2020.12.007

铁死亡是一种特殊类型的细胞死亡，是由细胞内氧化不平衡引起的。铁死亡会导致细胞膜中的脂质分子发生变化，可以由半胱氨酸饥饿（cysteine starvation，指的是半胱氨酸缺乏）引起。

半胱氨酸是一种氨基酸，是蛋白的组成成分之一，也被身体用于许多重要的生理过程，包括细胞生存、对氧化还原反应的调节和能量转移。鉴于半胱氨酸在正常过程中起着关键作用，对半胱氨酸进行高度调控以防止这种氨基酸的过量或不足。

一些不同类型的癌症过度表达在半胱氨酸调节中起重要作用的分子。这表明降低半胱氨酸水平可能会对癌症生长产生负面影响。事实上，已有研究表明，抑制半胱氨酸摄取或让癌细胞遭受半 胱氨酸饥饿，可以诱导癌细胞经历细胞死亡。然而，半胱氨酸饥饿刺激的下游过程尚不清楚。在这项新的研究中，这些研究人员进行了一系列的实验室调查，以了解半胱氨酸被剥夺后哪些分 子被激活，以及这会如何影响细胞。

这些研究人员发现，癌细胞可以激活保护自己免受半胱氨酸饥饿导致的细胞死亡的信号通路。当他们让非小细胞肺癌细胞经历半胱氨酸饥饿时，这些癌细胞开始发生铁死亡。然而，半胱氨酸饥饿也导致一种名为γ-谷氨酰肽（γ-glutamyl-peptide）的小分子的意外积累，这种小分子可以保护癌细胞免受铁死亡。他们发现γ-谷氨酰肽是通过蛋白GCLC的活性合成的。在正常情况 下，GCLC参与了利用半胱氨酸和谷氨酸合成抗氧化剂谷胱甘肽的第一步。 然而，这种新发现的GCLC活性发生在半胱氨酸缺乏的情况下，并且对限制谷氨酸积累和这种氧化剂产生很重要。

这些研究人员进一步分析了控制GCLC介导的肽合成的信号机制，发现GCLC受到蛋白NRF2的调控。他们发现，在正常条件下，NRF2调节GCLC以产生谷胱甘肽，但在半胱氨酸饥饿的条件下，NRF2调节GGLC产生以γ-谷氨酰肽。

论文通讯作者、莫菲特癌症中心癌症生理学系助理成员Gina DeNicola博士说，“众所周知，NRF2在阻止细胞氧化中起着重要作用，并且在肺癌中经常失调。NRF2阻止铁死亡的能力对癌症有重 要意义，特别是肺癌。在肺癌中，通常通过KEAP1和NRF2发生突变来激活NRF2。”