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Science:利用蛋白系统的多尺度图谱解释癌症突变
[ 来源:转载自网络   发布日期:2021-10-09 09:34:06  责任编辑:  浏览次 ]

肿瘤基因组测序显示,除了少数常见的突变基因外,影响癌症基因组的大多数突变是罕见的。为了解释这些罕见的事件,一种强有力的方法是根据突变对常见的失去调节的细胞系统的影响来梳理突变。以这种方式理解癌症基因组需要克服两个挑战:(1)如何全面地绘制癌细胞系统?(2)如何确定哪些系统处于突变选择之下?

为了解决这些问题,来自美国加州大学圣地亚哥分校和加州大学旧金山分校的研究人员在一项新的研究中利用蛋白质组学质谱和数据整合,构建出人类癌细胞中发现的蛋白组装体(protein assemblies)的结构化图谱。他们随后开发出一种突变的统计模型,精确指出哪些蛋白组装体处于强烈的突变选择之下,以及存在于哪些癌症类型中。他们的目标是解释许多罕见的通过在高阶实体上的汇聚而影响肿瘤基因组的基因突变。相关研究结果发表在2021年10月1日的Science期刊上,论文标题为“Interpretation of cancer mutations using a multiscale map of protein systems”。

这些作者将乳腺癌和头颈癌的筛查与来自127项先前研究的多组学证据相结合,收集了大量的癌症蛋白相互作用的资料。他们定量地整合了各种证据,以获得每对蛋白的连续关联指标(integrated association stringency, IAS, 综合关联严格性)。这个蛋白关联网络表现出明显的多尺度和模块化结构,揭示了在不同严格程度下的2338种强大的相互作用蛋白的组装体(以下简称‘蛋白系统’)。系统是分层组织的,随着严格程度的放松,小型的高严格度系统(如特定的复合物)组装在较大的系统(如过程和细胞器)中。

这些作者接下来开发了一种称为HiSig的统计模型,以确定一套简化的最能解释肿瘤中观察到的基因突变频率的系统。对13种肿瘤类型进行HiSig分析产生了395个突变蛋白系统的图谱,我们称之为NeST(Nested Systems in Tumors,http://ccmi.org/nest/)。NeST由许多较小的复合物组成,这些复合物中的大多数在特定的肿瘤类型中发生突变,组装在与大多数癌症有关的较大系统中。


尽管NeST再现了癌症的特征,但大多数系统以前没有被描述过,或者没有与癌症突变相关。然而,许多系统在独立的队列中反复发生突变,这支持了它们的重要性。值得注意的系统包括PIK3CA-actomyosin复合物,该复合物指向一种新的磷脂酰肌醇3-激酶调节模式,以及胶原蛋白复合物中的反复突变,这些作者发现这些反复突变破坏了胞外基质,从而促进增殖。最后,他们确定了NeST系统作为癌症临床结果的生物标志物,获得了548个有可能用于临床测序的基因。

Hanahan和Weinberg在他们对“癌症特征”的经典描述中预言,“癌症的复杂性......将变得可以用少数基本原则来理解。”大约在同一时间,Alberts提供了他的开创性观点,即细胞是一个“在复杂网络中蛋白组装体[相互作用]”的集合。通过将不同的肿瘤突变概括为由蛋白组装体多尺度图谱捕获的基本原则,这项研究代表了这些愿景的综合。这些作者开发的策略可能会被推广到其他受罕见基因改变影响的疾病。

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