STAG2或其同源物STAG1与由SMC1A、SMC3和RAD21组成的三元环状结构相互作用，形成粘附素复合体的核心。STAG2和STAG1有很高的序列相似性，可以部分补偿彼此的功能，然而，STAG2而不是STAG1的突变在各种癌症中频繁发生，这表明STAG2在癌症生物学中具有独特的作用。

近日，马萨诸塞州总医院和哈佛医学院的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“STAG2 regulates interferon signaling in melanoma via enhancer loop reprogramming”的文章，该研究发现不仅确立了STAG2到STAG1开关在3D基因组组织中的未知作用，还揭示了STAG2与癌细胞中干扰素信号之间的功能联系，这可能会增强STAG2突变癌症的免疫逃避能力。

已有研究表明，在黑色素瘤中STAG2的失活而不是STAG1的失活会导致对BRAF途径抑制的抵抗，在黑色素瘤细胞中敲除STAG2基因对裸鼠移植瘤的细胞周期进程、细胞凋亡和生长无明显影响，但在培养细胞和裸鼠移植瘤模型中显著降低黑色素瘤细胞对BRAF和/或MEK抑制的敏感性。在机制上，STAG2的缺失抑制了CTCF介导的双特异性磷酸酶6(DUSP6)的表达，DUSP6是BRAF-MEK-ERK信号通路的负调节因子，导致ERK活性升高。

粘附素复合体通过产生和维护DNA环参与3D基因组的组织，基质抗原2(STAG2)是粘附素复合体的核心亚单位，在多种癌症中经常发生突变。然而，STAG2失活对3D基因组组织的影响，特别是在癌症中的长程增强子-启动子接触和随后的基因表达调控，仍然知之甚少。在本研究中，研究者发现黑色素瘤细胞中STAG2的缺失导致拓扑相关结构域(TADS)的扩张，并在STAG2结合切换到其平行STAG1的位置促进了乙酰化组蛋白H3赖氨酸27(H3K27ac)相关DNA环的形成。通过整合的RNA-SEQ、STAG2 CHIP-SEQ和H3K27ac HiChIP分析，研究者进一步确定干扰素调节因子9(IRF9)是STAG2在黑色素瘤细胞中的主要直接靶点。研究者证明了STAG2的缺失通过调节3D基因组组织激活了IRF9，这反过来又增强了I型干扰素信号并增加了PD-L1的表达。

综上，黑色素瘤中STAG2的缺失导致IRF9激活，进而上调癌细胞中PD-L1的表达，提示STAG2在免疫逃避中具有潜在的肿瘤抑制功能。

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