成功地将抗癌药物运送到肿瘤区域和最终的治疗作用部位是成功治疗癌症的关键。基于纳米颗粒（NP）的药物输送系统在将这些药物输送到肿瘤组织方面表现出了很好的效力。迄今为止，已经有几种抗癌的NP型药物获得了临床批准，还有更多的药物正在进行临床试验。尽管取得了巨大的进展，但是，许多基于NP的药物未能在临床试验中改善患者的生存状况。因此，开发精确的纳米药物以改善抗癌药物向肿瘤组织并到达最终作用部位的运输仍然是一个关键的挑战。

近日，来自华南理工大学的学者在Nat Commun上发表了一篇题为“Bioorthogonal in situ assembly of nanomedicines as drug depots for extracellular drug delivery”的研究性论文，提出了一种生物正交原位组装策略，用于在肿瘤区域内延长纳米药物的保留以充当药物库。研究人员首先对酸性肿瘤微环境中原位组装NPs进行生物正交设计和表征，表面带有生物正交基团的相邻NPs发生肿瘤酸触发的环状交联反应，导致尺寸突然增大，形成微尺度的颗粒。然后利用小鼠模型，研究NPs的生物正交原位组装是否会诱导其在肿瘤部位的长期保留和富集。

研究发现，在外渗到肿瘤部位后，微酸性微环境诱导半胱氨酸在纳米颗粒表面的暴露，随后与另一个相邻纳米颗粒的2-氰基苯并噻唑基团发生生物正交反应，从而能够形成微量大小的药物库以增强药物保留和富集。这种原位组装策略导致在肿瘤区域形成药物库，显着延长了抗癌剂在肿瘤部位的保留。由于这些特点，这种策略可以通过减少正位4T1肿瘤模型中肺转移结节的数量，有效地提高BB94（一种针对细胞外基质金属蛋白酶（MMPs）的抑制剂）的抗转移效果。此外，这种原位NP组装策略还导致包括化疗药和免疫治疗剂在内的多种类型的药物的增强保留和持续释放，最大限度地提高了鸡尾酒化学免疫疗法的性能，并产生了显着改善的癌症治疗。

该研究表明，这种纳米药物的原位组装代表了一种可用于细胞外药物输送和鸡尾酒化学免疫疗法的通用策略。

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