加入收藏 | 设为首页 |      中文 | English

咨询热线: 028-85121781

当前位置:首页 > 动态中心 > 科研动态 Nature子刊:脂质核受体重塑肿瘤免疫微环境促进胰腺癌的发生
Nature子刊:脂质核受体重塑肿瘤免疫微环境促进胰腺癌的发生
[ 来源:转载自网络   发布日期:2022-05-20 09:58:12  责任编辑:  浏览次 ]

胰腺导管腺癌(PDAC)大多都是胰腺上皮内瘤变(Panin)发展演变而来,KRAS基因突变是90%以上胰腺肿瘤发生的始动事件。然而,促进胰腺导管腺癌的进展需要更多的因素,而不仅仅是KRAS突变。

近日,德克萨斯大学的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“Rapid acceleration of KRAS-mutant pancreatic carcinogenesis via remodeling of tumor immune microenvironment by PPARδ”的文章,该研究数据表明,PPARδ信号是一个潜在的分子靶点,可以用来阻止携带PAINS的受试者发生PDAC。该研究表明,脂质核受体δ(PPARδ)在人和小鼠的胰岛蛋白中表达上调。此外,高脂饮食或GW501516(一种高度选择性的合成PPARδ配体)在突变的KrasG12D(KRASu)胰腺上皮细胞中激活PPARδ配体强烈地加速了PPAR向PDAC的进展。

这种PPARδ的激活诱导KRASMU胰腺上皮细胞分泌CCL2,CCL2通过CCL2/CCR2轴将免疫抑制的巨噬细胞和髓系来源的抑制细胞招募到胰腺,协调免疫抑制的肿瘤微环境,随后推动胰腺癌的进展。

在本研究中,研究者发现:(1)PPARδ在人和KC小鼠的癌前病变组织中表达上调,并且随着Panin进展,KRASu活性的增加正向上调PPARδ的表达;(2)在KC/PD小鼠实验模型中,PPARδ被其天然配体(如高脂饲料中的脂肪酸)或其高度特异的合成配体GW501516激活,促进了胰腺肿瘤的发生,特别是在胰腺PPARδ上调的情况下。(3)胰腺上皮细胞Ppard基因KO可抑制HFD和GW促进的KC/PdKO小鼠胰腺肿瘤的发生。(4)胰腺上皮细胞PPARδ的过度激活增加了趋化因子CCL_2的产生,通过CCL_2/CCR_2信号途径募集巨噬细胞和MDSC进入胰腺,形成炎症和免疫抑制的TME,从而加速胰腺肿瘤的发生发展。(5)抑制CCR2的药理作用可抑制PPARδ介导的CCL2/CCR2-TAMS/MDSCs信号通路促进KC/PD小鼠胰腺癌的发生。

综合研究结果表明,PPARδ在PANINs中的表达上调可以强烈地促进无症状PANIN向PDAC的进展。

郑重声明:本文版权归原作者所有,转载文章仅为传播更多信息之目的,如作者信息标记有误,请第一时间联系我们修改或删除。




下一篇:Science子刊:揭示治疗免疫性疾病的新策略
【相关资讯】
·Nature子刊:脂质核受体重塑肿瘤免疫微环境促进胰腺癌的发生 2022-05-20
·Science子刊:揭示治疗免疫性疾病的新策略 2022-05-19
·Cancer Cell:靶向作用白介素-6或能避免免疫疗法所产生的副作用 2022-05-18
·JCI:FOXK2促进卵巢癌干细胞的生存 2022-05-17
·Nat Commun:靶向作用细胞循环的药物或能杀灭胰腺癌细胞 2022-05-16
·Blood:有望开发出治疗人类急性髓性白血病的新型疗法 2022-05-13
·Nature:靶向CDC7和CDK1有望更有效治疗癌症 2022-05-12
·JAMA Oncol:肠道微生物组或会改变患者对癌症疗法的反应 2022-05-11