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注射用绿原酸用于复发高级别胶质瘤的Ⅰ期临床研究及长期随访
[ 来源:癌症生物学与医学:英文版, 2023, 20(6):465-476.   发布日期:2023-10-28 14:49:28  责任编辑:  浏览次 ]

注射用绿原酸用于复发高级别胶质瘤的Ⅰ期临床研究及长期随访

癌症生物学与医学:英文版, 2023, 20(6):465-476. 2023, 20(6):465-476.

1首都医科大学附属北京天坛医院肿瘤中心神经肿瘤科,北京100070;

2首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤科,北京100038;

3四川九章生物科技有限公司,成都610095;

4中国医学科学院北京协和医学院药物研究所,北京100070

摘要:本研究旨在通过非随机、开放、剂量爬升的I 期临床试验,用以分析注射用绿原酸治疗复发性高级别胶质瘤的疗效和安全性。

方法:入选26例符合条件的患者,分别接受5个剂量水平的注射用绿原酸肌内注射,并进行随访5年。注射用绿原酸耐受性良好,最大耐受剂量为5.5 mg/kg

结果:最常见的治疗相关不良事件发生在注射部位。无3级或4级不良事件(例如:除注射部位的硬结外,这些患者均报告有药物过敏。一项临床药代动力学研究表明绿原酸迅速从血浆中清除,第1t1/20.95 ~ 1.27 h,第30t1/21.19 ~ 1.39 h,用药前第9111323252729天没有检测出绿原酸。第一个治疗周期后,52.2%的患者(23例中有12例)病情稳定。长期随访显示,所有23例患者的中位总生存期估计为11.3个月,在183级胶质瘤患者中,中位总生存期为9.5个月。截止截稿日期两名病人仍然活着。

结论: I期研究表明,绿原酸具有良好的安全性(无严重毒性),在标准治疗后复发的高级别胶质瘤患者中具有初步的临床获益,从而揭示了绿原酸在复发性4级别胶质瘤中的潜在临床应用。

关键词:高级别脑胶质瘤,绿原酸(CGA),替莫唑胺

1综述

神经胶质瘤是一种常见且具有高度侵袭性的原发性脑肿瘤成人肿瘤。4级胶质瘤患者的平均初步治疗后总生存期(OS)9.7个月。新诊断的胶质母细胞瘤患者的标准治疗

手术后是否使用替莫唑胺(TMZ)辅助的与放射同时发生或辅助放射的治疗。然而,几乎所有患者在初始手术治疗后都会复发,复发 (4)患者的平均OS只有30周。目前,神经胶质瘤患者的治疗选择是有限的,复发的高级别胶质瘤患者没有标准的治疗方法。近年来进行了多次试验评估,如亚硝基药物(如洛莫司汀)、贝伐单抗 (一种VEGF抗体)和其他药物单独或联合使用用于治疗复发4级神经胶质瘤,但这些试验的结果往往是不确定的,药品的高毒性和OS效果只有微小增益。因此,迫切需要新的治疗药物来满足这一医疗的需要。

绿原酸(CGA)是一种天然存在的酚类物质,存在许多可食用植物(茄子)和水果(桃子)中,并以其抗氧化和抗菌活性以及调节脂质和葡萄糖代谢而闻名。在最近的研究中,CGA已经被证明有多种抗癌活性,如抑制致癌的Bcr-Abl酪氨酸激酶,抑制肿瘤触发因子NF-κBAp -1的活性,增强抗癌免疫和巨噬细胞复极化,促进M2M1的转化。更重要的是,CGA已经被发现穿透血脑屏障并显著抑制G422胶质母细胞瘤在异性异种移植物中的生长。这些为CGA用于复发性神经胶质瘤治疗的I期临床试验的提供作用机制。在这里,研究者通过非随机、开放、剂量爬升的I 期临床试验,评估了注射用绿原酸治疗复发性高级别胶质瘤的安全性、耐受性和药代动力学及抗肿瘤活性。

2 结果

1)病人的特点

20164月至20186月,26例患者标准化疗或放疗后复发的高级别胶质瘤入组,并并接受CGA肌肉注射 (1和表1)26例患者中有6(23%)组织学诊断为3级胶质瘤(补充表S1) 20例患者(77%)组织学检查确诊为4级胶质瘤。所有的病人在进组前至少接受过一次化疗或放疗。在这些病人中,三分之一的病人递增顺序从2mg/Kg5.5 mg/Kg,组中仅有2例患者入组7 mg/Kg的剂量。3mg/kg组和4mg/kg组最后扩大到每组9名患者。

1随机分组和治疗

1参与患者人口统计学和基线特征*

剂量组

2.0mg/kg

n=3

3.0mg/kgn=9

4.0mg/kgn=9

5.5mg/kgn=3

7.0mg/kgn=2

性别

2

4

4

1

1

1

5

5

2

1

年龄(岁)

平均年龄

37

44

48

54

58

范围

29~47

24~65

30~65

48~61

55~60

KPS评分, NO.%

>60

267

444

667

267

150

≤60

133

556

333

133

150

肿瘤诊断级别, NO.%

0

333

222

125

0

3100

667

778

275

2100

入组前放、化疗周期,NO.%

0~10

0

222

444

3100

2100

≥1020

0

444

444

0

0

≥20

3100

334

112

0

0

*所有患者都是中国人

(2)安全性

安全性评估包括对所有26例患者的分析。

23名患者(88%)完成了研究,3名患者因不良事件而停止治疗(2)或与依从性相关的问题(1)。在所有26例患者,9例患者最初接受剂量注射234mg/kg水平(每个剂量水平3名患者)。过程中观察到注射部位的硬化或疼痛,但不良事件较低(grade12)并且耐受性良好。接受34mg/kg的剂量组扩大至每组9例。类似的注射相关事件也有报道,患者的耐受性也很好。在完成安全评估后,剂量增加到5.5mg/kg7 mg/kg,然而,治疗过程中有一个病人因为依从性差而停药。两个DLT事件是在7 mg/kg剂量组中观察到,为3级的注射肌肉硬化。中止测试药物后,无需干预,不良反应消失。总的来说,MTD被确定为5.5 mg/kg,每天一次。

不良事件和治疗中出现的不良事件总结于表2。最常见的不良反应事件是硬化(92%的患者)和疼痛(12%)。在注射部位,肿胀(4%),背部疼痛(4%),失眠(4%),高渗(4%)和血肌酐升高磷酸激酶水平(4%)。大多数不良事件是温和的。注射部位观察到3级硬结2例患者。未发现4级不良事件,患者因不良反应而中止研究事件。

2 治疗中的不良事件*

剂量组

2.0mg/kg

n=3, (%)

3.0mg/kgn=9, (%)

4.0mg/kgn=9, (%)

5.5mg/kgn=3, (%)

7.0mg/kgn=2, (%)

Total

n = 26, (%)

注射部位硬结

所有级别

133

9100

9100

3100

2100

2492

~Ⅳ级

0

444

333

133

2100

1038

注射部位疼痛

所有级别

0

333

0

0

0

312

~Ⅳ级

0

0

0

0

0

0

背痛

所有级别

0

111

0

0

0

14

~Ⅳ级

0

0

0

0

0

0

肿胀

所有级别

0

111

0

0

0

14

~Ⅳ级

0

0

0

0

0

0

失眠

所有级别

0

0

0

0

150

14

~Ⅳ级

0

0

0

0

0

0

肌张力高

所有级别

0

0

111

0

0

14

~Ⅳ级

0

0

0

0

0

0

血肌酐磷酸激酶升高

所有级别

133

0

0

0

0

14

~Ⅳ级

0

0

0

0

0

0

*计算是基于26名接受了至少一剂绿原酸的患者。根据现场调查人员的评估,这些事件被认为与治疗有关。不良事件的等级是根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(4.0) 定义的。

药代动力学

3-13-2列出了研究药物的药动学参数。单次肌肉注射CGA后,血浆浓度迅速升高,0.5-1.5 h达到峰值水平。多次注射剂量Tmax值略有下降。随着剂量增加,单次和多次注射后最大血药浓度(Cmax)和曲线下面积(area under curve, AUC)增大。多次试验后没有观察到研究药物的积累毒性。CGA迅速从血浆中消失,第1t1/20.95 ~ 1.27 h,第30天为1.19 ~ 1.39 h(3-13-2),给药前第9111323252729天未检测到CGA浓度(3 - 2)。药代动力学参数在7 mg/kg由于停药,未分析第30天治疗剂量。

3-1 注射用绿原酸的药动学参数

剂量组

2.0mg/kg

n=3

3.0mg/kgn=9

4.0mg/kgn=9

5.5mg/kgn=3

7.0mg/kgn=2

Cmax (ng/mL)

D1 (SD)

1300 (131)

2961 (835)

3244 (550)

3953 (796)

5495 (106)

D30 (SD)

1477 (420)

3313 (632)

3726 (822)

7653 (2811)

-

AUC0-t (h*ng/mL)

D1 (SD)

3343 (817)

7814 (1378)

8990 (1671)

10866 (1501)

15365 (2013)

D30 (SD)

3528 (519)

7707 (1983)

8844 (1618)

10414 (286)

-

Tmax (h)

D1 (range)

0.75 (0.50–1)

1.00 (0.50–1.50)

1.00 (0.75–1.50)

1.00 (1.00–1.50)

1.00

D30 (range)

0.33 (0.33–33)

0.50 (0.33–1.50)

0.50 (0.33–1.00)

0.17 (0.17–0.33)

-

t1/2   (h)

D1 (SD)

1.12 (0.17)

1.27 (0.29)

1.02 (0.16)

1.27 (0.14)

1.11 (0.19)

D30 (SD)

1.19 (0.10)

1.34 (0.29)

1.36 (0.31)

1.39 (0.48)

-

-,不可用;SD,标准差。  

3-2 CGA在第一个周期不同时期的PK分析

剂量组

给药前血药浓度

AUC0-last

AUC0-lastratio (d30/d1)

D9

D11

D13

D23

D25

D27

D29

D30

D30

D1

2.0mg/kg

/

/

/

/

/

/

/

/

3332.05

3201.98

1.04

3.0mg/kg

/

/

/

/

/

/

/

/

7334.01

7414.69

0.99

4.0mg/kg

/

/

/

/

/

/

/

/

8350.65

8672.05

0.96

5.5mg/kg

/

/

/

/

/

/

/

/

9967.90

10327.33

0.97

耐受性

分析了23例患者对CGA的耐受性。注射4周后疾病控制率(第一次注射周期)为52.1% (SD, 12)(2A)。在3 mg/kg 剂量组9个病人中,3例患者脑肿瘤病变缩小但未达到第一个治疗周期的部分反应的标准。6例患者(6/9,67%)达到SD(4)

根据治疗方案和医生的判断,治疗4周后,患者可继续接受CGA单独或联合其他治疗。对所有病人进行随访,直到他们死亡。在这些10例患者接受延长CGA单药治疗,中位数为第一个周期后28(范围14-133)(2B)。随访1年生存率为47.8% 2年生存率26.1%。五年之后随访2例患者存活(13级胶质瘤,ID 0008 14级胶质瘤,ID 0005)。估计所有患者的中位OS11.3个月(3)。在184级胶质瘤患者中,中位OS9.5个月。

有趣的是,一位胶质母细胞瘤(GBM)患者(患者ID 0005)在入组前对TMZ耐受。后,CGA治疗4周,肿瘤病灶保持稳定。随后,该患者继续接受CGA治疗联合TMZ,肿瘤病变开始缩小。综合治疗18个月后,MRI显示后颞叶出现新的病变,患者于1999年开始二甲双胍治疗结合TMZCGA。二甲双胍的剂量为0.25毫克,每天两次。20197月,MRI显示病变病情稳定,患者继续接受三联用药直到肿瘤进展(最后一次核磁共振成像)202010月进行)(4)

2 CGA治疗时间和患者反应。

(A)患者剂量总结,第一个CGA治疗周期结束时评估的患者反应状态,以及CGA治疗或与标准治疗药物联合治疗后的生存状况。箭头表示患者在最近一次随访(2022211)时仍然存活。Y轴为患者IDX轴为时间()从开始直到死亡;

(B) 10例患者在第一个周期后延长时间接受CGA治疗。Y轴为患者IDX轴为延长CGA治疗时间。

4 174级胶质瘤患者的总结

患者ID

剂量组(mg/kg

初步诊断、病理

C1D1

性别

评估

死亡时间

周期*

0001

2

GBM

2016/4/12

SD

2020/2/29

1419

0002

2

GBM

2016/4/20

PD

2016/6/22

64

0003

2

GBM

2016/6/7

PD

2017/1/22

230

0005

3

GBM并少突神经胶质瘤

2016/7/28

SD

活着

活着

0006

3

GBM

2016/8/11

PD

2017/2/15

189

0007

4

星形细胞瘤合并GBM

2016/9/23

PD

2017/5/2

222

0009

4

GBM

2016/12/22

PD

2017/2/11

52

0010

5.5

GBM

2017/2/10

PD

2018/12/5

664

0012

5.5

星形细胞瘤合并GBM

2017/2/24

PD

2017/6/28

125

0013

3

间变性星形细胞瘤

合并GBM(右额叶)

2017/3/9

PD

2019/8/29

904

0019

3

GBM大规模

坏死

2017/6/6

SD

2019/12/17

925

0021

4

GBM(右额叶)

2017/6/22

PD

2017/9/21

92

0022

4

GBM(右额叶)

2017/7/6

PD

2017/12/3

151

0023

4

GBM(右丘脑)

2017/7/7

SD

2018/9/15

436

0024

4

GBM

2017/7/10

SD

2017/11/13

127

0004

3

星形细胞瘤转伴有mucus-like

2016/7/27

SD

2018/5/10

653

0015

3

间变性星形细胞瘤

伴有局灶性坏死

2017/3/24

SD

2018/2/24

338

C1D1,周期11;NA,不适用。

*包括CGA单药治疗及其与TMZ或其他标准治疗的联合,随访时间至2022211日。

3绿原酸治疗复发的高级别胶质瘤总生存期Kaplan-Meier曲线

 (A)受试者的OS (n = 23);

(B) 至少接受了一个周期CGA4级胶质瘤患者OS,这些患者包括胶质母细胞瘤和星形细胞瘤(n =18)

4典型患者(ID 0005) 绿原酸治疗4周及随访时的MRI图像(箭头表示肿瘤)。红色箭头表示肿瘤。

3讨论

复发的高级别胶质瘤(4级胶质瘤)患者最多标准化疗或放疗后的中位OS一般为5.7至7.5个月。除了标准化疗和放疗,目前没有其他标准治疗这种致命疾病的方法。CGA是一种广泛存在于食用植物中的天然产物。临床前研究表明,CGA具有抗肿瘤作用活性,可能是因为它能抑制酪氨酸激酶、基质金属蛋白酶、HIF-1α和AKT,更重要的是使巨噬细胞重极化,增强神经胶质瘤的免疫,发挥抗癌作用。这些发现为CGA作为治疗复发性胶质瘤的潜在新疗法提供了理论基础。然而,从植物中制备CGA大量生产是很有挑战性的,而提取物中含有引起呼吸道过敏的成分,限制其在临床环境中的使用。本研究使用的CGA来源于高质量的CGA制备 (纯度大于99.9%,改良后的工业生产以及净化程序能有效去除致敏性物质)。临床前过敏测试研究表明,CGA的纯度大于99.9%未引起系统性过敏。因此,本研究的注射用CGA是CGA类化合物中的第一个通过临床试验评估抗肿瘤活性。同时我们还对CGA进行了过敏试验为确保在筛选的患者中不发生过敏,与临床前结果一致。

本研究提供了第一份CGA治疗复发高级别(3级以上) 神经胶质瘤患者的的临床试验方案。在I期试验中,CGA耐受性好,抗肿瘤活性高,注射用CGAMTD测定为5.5 mg/kg。最常见的与药品有关不良事件为注射相关反应(:硬化:92%;疼痛:12%)。无3级或4级不良事件。观察其不良事件,这些注射相关事件的发生与注射物质的体积相关。大多数不良事件对患者耐受良好,并在没有药物干预下即可痊愈。药代动力学分析呈线性药代动力学特征,无积累多次注射后;9天没有检测到CGA,给药前111323252729天未检测到CGA

在临床前动物体内研究中,有效剂量CGA20 ~ 40 mg/kg之间。按照人体等效剂量换算,有效剂量在人类中估计为每公斤2~4毫克。在递增剂量考察中,选择9例患者进行PK、安全性研究和初步研究疗效评价,为Ⅱ期研究提供信息支持。因此,5.5 mg/kg并不是一个严格的剂量,受注射部位相关不良事件的限制。在未来的相关试验中,可能会测试多个部位的注射以确定是否可以增加治疗剂量,看患者是否能从剂量大于5.5 mg/kg中获益。

临床前研究表明,CGA在动物中的T1/240-50分钟;临床研究中,CGA在人体中的和T1/2约为1小时,进入人以后会被迅速吸收消除。然而,由于CGA的机制涉及免疫和代谢途径的激活发挥抗肿瘤作用,每日一次可维持机体的一种激活的免疫状态可能有助于快速消除CGA

在我们的临床前研究中,主要代谢途径是O-甲基化代谢途径,其产物为3-O-阿魏酸和4-O-异戊酸奎宁酸。上述代谢物也均在本临床试验分析的尿液样本中检测到。因此,我们推测CGA可能涉及类似途径的新陈代谢。

虽然本临床试验的规模很小,但研究确实表明23例患者中有12(52.1%)在第一个治疗周期治疗结束时达到SD。重要的是,所有患者估计的生存期中位数为11.3个月,184级胶质瘤患者的总生存期为9.4个月。此外,1年期生存率为47.8%,截止2022211日存活2例。相对于接受标准治疗复发的高级别胶质瘤患者中位OS (5.77.5个月)得到有效延长。这些初步结果非常鼓舞人心,可能有助于为致命的恶性肿瘤提供新的有效的治疗。

注射部位的局部反应原因可能为:(1) CGA(注射)是轻度酸性的,可能引起皮肤局部炎症反应;(2) CGA是一种小分子免疫调制剂。除了被吸收到血液中,有少量药物残留在肌肉中,可能在注射时引发局部免疫反应。在本临床试验中,局部热敷用于促进药物吸收,减少局部炎症,课以减轻这些不良事件发生的频率和程度。

在本试验参与者的长期随访中,未观察到CGA的长期不良反应。临床观察结果与临床前CGA动物安全性评价实验一致,其中无明显毒性不良反应。在大鼠的长期毒性研究中发现了这种效应(180)和比格犬(270),在治疗结束时评估血液学参数及病理组织,表明CGA耐受良好。

值得注意的是,CGA单药治疗前4(第一个周期)后,根据方案和医生的判断,患者符合CGA联合治疗的条件下联合标准治疗药物TMZ,帮助延长了OS。病人0005,截止截稿日期仍然存活,受益于治疗方案的联动,从CGA单一治疗到CGATMZ联合治疗,最后是二甲双胍三联疗法。这案例研究揭示了CGA联合标准化疗治疗胶质瘤的潜在好处,潜在的机制目前仍在研究中。

我们的研究有一些局限性。这是Ⅰ期研究,而且样本量太小,无法准确评估复发高级别神经胶质瘤患者的生存期和无进展生存期。类似地,初步设计允许

第一个周期后与CGA联合治疗,则使疗效或OS的评估复杂化。除CGA外,在后续阶段TMZPCV或贝伐单抗的联合也具有临床应用价值。

根据我们的后续观察,在第一个周期出现后继续CGA单药或联合治疗具有良好的效应。这一临床观察和之前发表过的文献是一致的。未来的研究可能会阐明CGATMZ联合作用的机制。

在试验期间,229例患者接受了超出CGA或标准护理方案的支持治疗,例如TMZ,都有记录。支持性药物包括类固醇激素药物与重组人粒细胞集落刺激因子(GCSF)类固醇激素类药物具有免疫抑制作用,并用于21例该试验中,接受支持治疗的患者占全部患者的9.1%。然而,类固醇治疗时间很短,为期3-5天,主要用于控制脑水肿和颅内高压症状;症状消失后就停药了。

相比之下,重组人GCSF具有免疫增强作用,应用6例,接受支持性治疗的患者中占比2.6%GCSF也给予1-3天短期治疗,以平衡晚期肿瘤患者的粒细胞水平。鉴于这些免疫调节剂仅使用很短的一段时间,不能排除它们对CGA的可能影响,

然而,这种影响预计将是最小的,原因如上所述。

4 结论

总之,这个剂量递增的I期研究表明注射形式的CGA在复发性高级别胶质瘤患者中耐受性良好。对患者进行随访考察,CGA具有良好的抗肿瘤活性,以及潜在的OS延长。这些特点都为CGA单一疗法更深层次的Ⅱ期临床研究具有很好的价值。

支持

该研究由四川九章生物科学有限公司的重大新药创制基金资助:2016ZX09101017以及自然科学基金(批准号81972338)

 

参考文献

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