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| 九章牌绿泰咀嚼片改善肝病的功效剖析 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| [ 来源：四川九章生物化工科技发展有限公司 发布日期：2013-11-13 09:58:57 责任编辑： 浏览次 ] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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四川大学华西药学院，成都，610041 摘要：本文通过展现肝病发病的机制和现状，针对目前改善肝病的植物成分的特点，剖析富含多酚化合物和植物多糖的绿泰咀嚼片的配方组成及其相关的生物学实验和生物芯片技术分析结果，根据多酚类生物还原剂和植物多糖组份在改善肝功能、抗氧化和增强免疫方面机理的研究进展，就植物绿泰咀嚼片在机体中具有的抗氧化、增强免疫和保肝功效的物质基础进行了科学综述。
一、肝病及防治现状 肝脏是人体内最大的消化腺，是体内物质能量代谢的中心站，是人体净解毒化血液的重要的代谢器官。据《2008中国卫生统计年鉴》报告，2007年居民主要死亡率下列疾病死亡率占70%《恶性肿瘤、脑血管病、心脏病、内分泌、营养和代谢的疾病、消化系统疾病和传染病（不含呼吸道结核）》这些疾病都与肝脏和肝脏的功能密切相关，由此可见，肝脏功能健康直接影响机体的健康。 1. 常见肝病与发病率 根据我国卫生部的统计报告，乙肝发病率和死亡率均占传染病中的前5位，中国是乙肝的高发区，每年国内因乙肝死亡人数大于40万人，乙肝病毒携带者近1.3亿，慢性乙肝患者超过3000万人，并有80%以上转化成肝硬化等严重肝病，肝硬化患者超过700万。脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，其发病率在中国约1.2亿，其中，药物性脂肪肝占到10%以上，临床上脂肪肝并发肝硬化、肝癌的概率是正常人的150倍，而且随着脂肪肝患者机体免疫力相应下降, 继发性感染甲、乙型肝炎的机会也明显高于正常人。酒精性肝是导致肝硬化的最主要病因，也是十大常见死因之一。我国尚缺乏肝病的全国性大规模流行病学调查资料，但地区性流行病学调查显示我国饮酒人群和酒精性肝病的患病率还在上升。 资料显示，中国每12人就有1名肝病患者，肝损伤人数达1.3亿人，由于肝损伤病症导致死亡的人数近50万人，其中导致药物性肝损伤的药物有900多种，肝损伤尤其是药物性肝损伤已经严重地威胁了人们的健康和生命，甚至成为肝癌发病的重要因素之一，保护肝脏健康已经成为摆在我们面前的一个刻不容缓的任务。 2. 肝病药物发展的现状 肝病用药一般可分为化药和中药两大类，化药重在治疗，中药重在养护。肝病化药可分为抗病毒药物、肝病辅助用药以及免疫调节药等，中药主要是传统的保肝护肝的中药以及抗纤维化中药等。根据药物的主要作用机制，大致可将保肝药物分为以下10类，如表1 表1 常见肝病治疗药物的分类
以上药物治疗方法和治疗成效各有优劣，并存在一定的局限性，而且多数肝病常需要依靠终生吃药来控制。如何保护好肝脏是目前临床治疗的关键因素之一，针对肝病治疗药物和保健食品的开发一直是研究人员追求的目标。 3. 多酚类化合物肝病治疗现状 1）多酚类化合物的结构特征与生理功能 多酚，顾名思义就是分子结构具有多个酚羟基的结构，根据多酚羟基的存在形式又分为单多酚和复合多酚，详见分类图，结构中两个以上的酚羟基，表现出较强的还原性，同时也表现较差的稳定性，特别是对光和热的不稳定。 研究资料表明，多酚类化合物独特的还原性使之具备良好的抗氧化、清除自由基，抑制氧化酶(如脂肪过氧化酶、环氧合酶及一氧化氮合酶)等活性；特别是通过激活抗氧化酶系(如葡萄糖氧化酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶)对肝病的缓解和功能改善已等到科学证实；通过诱导氧化的过渡金属螯合(如可络合Ca2+、Cu2+、Fe2+、Fe3+等金属离子)，从而降低若干需金属离子催化的反应速率，间接实现抗氧化作用，减轻组织器官老化，动脉硬化、癌症、炎症等多种疾病的产生。
图1 多酚类化合物的分类 进一步的资料显示，多酚类化合物对氧自由基的强力清除作用(达84%) , 优于维生素E和维生素C, 文献表明没食子酸和茶多酚复合体清除能力分别是维生素C的67倍和64倍；抗氧化性还表现对脂质过氧化酶的清除，而脂质过氧化在各种肝病的发病机制中起十分重要的作用, 如对急性肝损伤的保护，研究表明，多酚能够显著降低由CCl4、硫代乙酰胺、D-氨基半乳糖、酒精等引起的血清ALT和肝TG升高, 明显减轻CCl4 引起的肝细胞坏死, 其机理与多酚的抗氧性和抑制肝脏过氧化脂质的形成直接相关；腹腔内注射茶黑素能预防DNA 诱变剂肼( hydr azine)引起的大鼠肝脏损伤, 使血清ALT降低, 肝脏GSH 水平升高, 丙二醛(MDA)水平降低, 减少肼在代谢过程中产生的自由基水平, 提示了茶黑素能拮抗肼引起的肝脏氧化损伤；多酚类化合物通过抑制血浆中低密度脂蛋白(LDL)的氧化实现预防动脉粥样硬化的发生，可降低血清胆固醇(TC)、LDL含量及升高HDL含量；明显降低血清和心肌组织中过氧化脂质及升高红细胞中超氧化物歧化酶（SOD）的作用； 对脂肪肝防治研究表明高胆固醇的Wistar大鼠模型组同时喂饲没食子酸, 其血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平明显较对照组低, 而血清中高密度脂蛋白胆固醇( HDL-C ), 证明没食子酸能明显减少肠道对胆固醇的吸收(张晓刚等)。对肝纤维化防治CCl4 诱导的肝纤维化与肝脂质过氧化有关(如Sur等证明多酚能抑制CCl4所致的大鼠肝脏脂质过氧化损伤, 降低肝脏脂质过氧化物、GSH、AST、A LT等水平。肖继平等证明绿茶提取物对CCl4所致大鼠肝硬化中肝脏的MDA、羟脯氨酸明显降低,使肝坏死和肝纤维化程度减轻, 另使转化生长因子(TGF-β1)中mRNA在肝组织中的表达降低；)。 除此之外，多酚化合物对引起化脓型感染、烧伤、外伤的金黄色葡萄球菌、变形杆菌、绿脓杆菌等有明显的抑制作用，并且具备抗突变，调节免疫，抑制致癌物、促癌剂和癌细胞增殖，诱导癌细胞凋亡，抑制致癌基因表达，调控信号传导及影响机体酶活性等特性。Saha等从大鼠肝癌模型组中发现谷胱甘肽-S转移酶(GST )、GPx、SOD、CAT等酶的活力明显下降, 当给予茶黄素后，这些酶的活性明显增强, 而脂质过氧化水平降低，表明多酚对于肝癌细胞的生长有明显的甚至是选择性抑制作用。 2）绿原酸的研究现状 绿原酸是一种具有极高药用价值和经济价值的纯天然提取物，其来源在植物界中分布广泛，尤其在忍冬科、葵花籽、蒲公英等植物中含量丰富，被国际誉为“植物黄金”；由于绿原酸生理活性极高，性质不稳定，是的绿原酸纯物质的获得十分困难，造成绿原酸的生产条件苛刻，在国际市场上的价格也非常昂贵，是目前世界上难以多得的单体多酚类代表型化合物。绿原酸活性广泛，现代科学对绿原酸生物活性的研究已深入到食品、保健、医药和日用化工等多个领域。如双黄连注射剂、欧莱雅、薇姿、佰草集、自然堂、资生堂、兰寇的清爽化妆水、清爽润肤乳液中富含绿原酸。在抗氧化方面，绿原酸能形成具有抗氧化作用的氢自由基，是一种高效的酚型生物还原剂，其抗氧化能力位于咖啡酸、对羟苯酸、阿魏酸、丁香酸、丁基羟基茵香醚、抗坏血酸(VC)和生育酚(VE)等之首；可有效消除氧自由基和超氧阴离子等自由基的活性，保护机体免受氧化作用的损害。 在保肝方面，Guifeng Wang 等研究发现绿原酸、奎尼酸及咖啡酸等可抑制体内外肝炎病毒(HBV)的复制及HBsAg的形成, 并且可降低血清HBV的含量；其抗肝HBV的作用由于拉米夫定阳性药物(绿原酸的IC50达到1.2±0.4μm , 拉米夫定为0.3±0.04μm)；机理研究表明绿原酸是通过抑制病毒衣壳蛋白的形成来实现的；2011年史秀玲和高银辉等报道，绿原酸对小鼠急性肝损伤的保护作用，提示绿原酸的作用可能与其能清除体内自由基和抗氧化的作用有关；2012年黄伟炜等报道了绿原酸对阻塞性黄疸大鼠肝纤维化的治疗作用及其机制，提示绿原酸在大鼠阻塞性黄疸早、中期有促进HSC 凋亡作用，减轻了阻黄时肝的纤维化，减轻了阻黄时肝的损伤。2011年戚晓渊等报道了绿原酸具有显著的抗肝纤维化的作用。 在抗心血管病变作用方面，绿原酸具有的自由基清除作用和抗氧化作用，证明了绿原酸对心血管系统产生保护作用；对氧化低密度脂蛋白(OX2LDL)诱导的人内皮细胞损伤具有预防性保护作用；发现了心肌细胞免受多柔比星(Doxorubicin，DOX)引起的氧化应急损伤的保护作用。 在抗肿瘤作用，资料表明，绿原酸对大肠癌、肝癌和喉癌具有显著的抑制作用，被认为是癌症的有效化学防护剂。蔬菜、水果中的多酚类物质绿原酸、咖啡酸等可通过抑制活化酶来抑制致癌和黄曲霉素B 和苯并芘的变异原性；绿原酸还可通过降低致癌物的利用率及其在肝脏中的运输来达到防癌、抗癌的效果。绿原酸的抗肿瘤体内外药效学实验结果以及文献报道，进一步证实绿原酸为非细胞毒生物反应调节剂(BRM)类抗肿瘤物质；国外研究研究表明，绿原酸对肺癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、肝癌和口腔癌等多种癌症具有显著的抑制作用。近期研究表明，绿原酸可同时通过抑制癌细胞赖以生长细胞增殖通道、免疫通道和能量通道对肿瘤实施多通道控制；2011年周宏灏院士等报道绿原酸可通过抑制细胞生长、调节细胞周期、诱导凋亡等途径产生抗癌作用；从分子层面证明了绿原酸是一种具有多渠道、多靶点和多癌种的抗癌物质。 与多酚化合物的生理活性一样，绿原酸具有明显的生物活性，主要包括抗氧化、清除自由基、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等，由此表现出对机体的保肝利胆、增强免疫、降血压、降血脂等作用；绿原酸的应用已有上百年历史，然而由于在植物中含量很低，且极易受到外界的破坏，使得绿原酸的传统食用中一直处于人体低利用的状况，成为这一植物精华无法为人们有利用而实现上述明显的生物活性的一大难以攻克的瓶颈，也是今天多酚类分离纯化平台建立的主要目标。 4. 植物多糖治疗肝病现状 多糖是自然界中含量最丰富的生物聚合物，广泛存在于植物、动物和微生物组织中。按照来源分类，活性多糖分为植物多糖、动物多糖、微生物多糖等。 多糖是许多中草药的有效化学成分之一，近年来成为天然药物研究的一个热点，广泛地表现出调节肝脏功能的作用。多糖对于慢性肝炎的慢性过程中的免疫调节较为肯定，但对HBV的清除仍是有限的。余昌晏等在体外研究发现猪苓多糖可抑制人肝癌细胞系(PLC/PRF/5)HBSAg的产生。田庚元等研究表明牛膝多糖本身无抗病毒活性，但其硫酸化产物具有直接抑制HBSAg、HBeAg等的作用。李立新等用转染了HBV-DNA的HepG2细胞2.2.15细胞株培养方法，来考察猪苓多糖与卡介苗联合的直接抗病毒效应。1994年，Park等人发现灵芝多糖可有效干预胆管阻塞性大鼠肝纤维化的发展进程。余强等研究黑灵芝多糖对D-半乳糖诱导的衰老小鼠的抗衰老作用，发现黑灵芝多糖可拮抗小鼠体重的降低和肝脏的萎缩、增强肝脏组织和脑组织SOD、GSH-PX和CAT活性、减少 MAD含量。多糖通过免疫调节作用来实现对病毒性肝炎的治疗已逐渐为人接受。 综上多种优质药食同源的植物精华，一旦通过高新技术的分离纯化和科学组合，加之多酚类生物工程平台与纳米技术的应用，必将引起这些植物精华的生物活性的高效全面的发挥效能，正是因基于这一点，绿泰咀嚼片在借助于高新技术纯化出绿原酸和其他多酚以及多糖精华，突破了上述技术难题，实现高纯度多酚和多糖的高效利用，使得机体或者体弱者或肝脏不适者能够较短周期内快速恢复的现象。 5. 植物绿泰咀嚼片的功效研究现状 经四川省疾病控制预防中心功效学试验和安全性毒理学评价试验结果表明，九樟牌绿泰咀嚼片对酒精性肝损伤辅助保护作用；按急性毒性分级，属无毒级；未见致突变作用，也未见动物中毒性损伤改变。用表格表现 2.1绿泰咀嚼片的功效 2.1 .1绿泰咀嚼片对大鼠体重、肝重、肝体比的影响 由表1可见，九樟牌绿泰咀嚼片各剂量组大鼠的初始体重与阴性对照组及模型对照组比较，方差齐（P>0.05），方差分析结果（P>0.05），说明各组动物初始体重是均衡的，各剂量组动物的中期体重、终重、肝重及肝体比与模型对照组比较，无显著性差异（P>0.05）。 表1 九樟牌绿泰咀嚼片对大鼠体重、肝重、肝体比的影响（±S,n=10）
2.1.2绿泰咀嚼片对大鼠肝匀浆中MDA、还原型GSH、TG含量的影响 由表2可见，模型对照组大鼠肝匀浆中的MDA、还原型GSH、TG含量与阴性对照组比较，经t检验，MDA、TG含量显著升高（P＜0.01），还原型GSH含量显著降低（P＜0.01），表明该模型是成功的，实验系统可靠。三个剂量组的MDA、还原型GSH 、TG含量与模型对照组比较，可见中、高剂量组的MDA显著降低（P＜0.05）, 中、高剂量组的还原型GSH升高有显著性差异（P＜0.05），三个剂量组的TG与模型对照组之间无显著性差异（P>0.05）。 表2 绿泰咀嚼片对大鼠肝中MDA、还原型GSH、TG含量的影响（±S，n=10）
注：△△表示与阴性对照组比较P<0.01，*表示与模型对照组比较P<0.05 2.1.3肝脏组织病理学检查结果 有表3结果可知，三个剂量组大鼠的肝细胞脂肪染色评分与模型对照组比较，高剂量组肝细胞脂肪染色评分降低有显著性差异（P＜0.05）。 表3 绿泰咀嚼片对大鼠肝脏组织病理学检查结果 (±S)
注：△△表示与阴性对照组比较P<0.01，*表示与模型对照组比较P<0.05 绿泰咀嚼片连续30天经口灌胃给予雌性SD大鼠后，可见动物生长发育正常。在酒精性肝损伤模型成立的基础上，中、高剂量组能显著降低大鼠肝匀浆中的过氧化脂质降解产物丙二醛含量（P＜0.05）；中、高量组大鼠肝匀浆中的还原型谷胱甘肽含量升高有显著性差异(P＜0.05）；而各剂量组大鼠肝匀浆中的甘油三酯含量与模型对照组之间无显著性差异（P>0.05）；高剂量组的肝组织脂肪染色评分降低有显著性差异(P＜0.05），组织病理学检查结果为阳性。依据《保健食品检验与评价技术规范》（2003年版）中之规定，九樟牌绿泰咀嚼片对雌性SD大鼠具有酒精性肝损伤辅助保护功能。 2.2 急性毒性 给受试物后大、小鼠的一般表现和行为均未见异常，观察期内未见动物死亡（表1），试验结束时，处死动物大体解剖肉眼未见异常，九樟牌绿泰咀嚼片对大、小鼠急性经口MTD值均大于15000mg/㎏.BW，按急性毒性分级属无毒级。 表1 九樟牌绿泰咀嚼片对大、小鼠急性经口毒性试验结果（±S，n=10）
2.3 遗传毒性试验 Ames试验研究结果表明，无论在加和不加S9条件下，受试物各剂量组的平均回变菌落数均未超过溶剂对照组二倍，而阳性对照组的平均回变菌落数均超过溶剂对照组二倍以上，呈现明显阳性反应，上述结果表明该受试物未诱导四种菌株回变菌落数增加。 小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验结果表明，受试物三个剂量组的微核千分率与阴性对照组比较，经卡方检验，雌雄鼠的微核率均无显著性差异（P>0.05），而环磷酰胺阳性对照组则非常显著高于阴性对照组（P<0.01）。结果未见受试物诱发小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率增高。 小鼠精子畸形试验结果表明，受试物三个剂量组精子畸形率与阴性对照组比较，经秩和检验无显著性差异（P> 0.05），而环磷酰胺阳性对照组则非常显著高于阴性对照组（P<0.01）。精子畸形类型主要表现以不定形、无钩为主。上述结果表明受试物未诱发小鼠精子畸形率增高。 综上所述，植物多糖和多酚类化合物是维护人体组织机能正常运转的植物精华，能够有效地改善肝功能和增强免疫等。因此，纯天然绿泰植物咀嚼片有机配方和高科技加工，将植物多糖化合物和多酚化合物科学的集于一体，让这些植物中的微量物质能够快速为人们利用，实现保肝利胆，增强免疫力，促进机体健康发展。
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