近日，马德里自治大学(UAM)研究者在J Extracell Vesicles 杂志上发表了题为"CD9 inhibition reveals a functional connection of extracellular vesicle secretion with mitophagy in melanoma cells"的文章。由于Tetraspanins在这些分泌的小泡上含量丰富，因此常被用作细胞外小泡(EV)的检测标记物。然而，有关它们在EV生物发生中的作用的数据存在争议，而且补偿机制往往发生在基因缺失的情况下。为了克服这一缺陷，作者比较了Tetraspanins CD9基因缺失与具有阻断特性的细胞透性肽引起的对四酯蛋白CD9的影响。该研究首次证明了Tetraspanin CD9与黑色素瘤细胞中线粒体自噬的功能性联系。

细胞外小泡(Evs)是一种强大的细胞间通讯机制，它可以包含由多种信号因子、酶活性和遗传物质组成的复杂信息。它们存在于所有的生物体液中，为非侵入性生物标记物在几种临床方案中的发现提供了很好的机会；并且具有治疗多种疾病的潜力，包括神经退行性疾病和癌症。

Tetraspanins通常被用作EVS群体的标志物，既存在于微泡(从质膜萌发的EVS)上，也存在于外体(来自晚期内体多泡小体(MVB)隔室的EVS)上。然而，除了CD63对黑素细胞中黑素小体的形成至关重要外，在Tetraspanins敲除小鼠中，核内小体的生物发生和成熟没有任何基本改变。关于Tetraspanin的表达如何调节细胞释放的外切体数量的数据仍然存在争议；虽然CD9或CD63基因缺失已被证明会减少EV数量，但在其他报告中没有观察到差异。尽管Tetraspanins与ESCRT复合物的组成成分相互作用：CD63与Syntenin-1或CD9与Alix相互作用，但已被认为优先参与非ESCRT依赖的EV生物发生途径。相反，有充足的证据表明四脂酸钠可以控制其相关分子在不同内溶酶体间的胞内运输。Tetraspanins在EVS内的货物包含方面也起着重要作用，因此Tetraspanin基因缺失选择性地影响一组Tetraspanin相关分子向外卵泡的募集。

内溶酶体系统与细胞新陈代谢密切相关。溶酶体能够感知细胞内NAD+/NADH的比值，并使其生物发生适应细胞的代谢状态。线粒体呼吸链解偶联剂对溶酶体生物发生的一过性增加，而线粒体遗传缺陷降低了溶酶体的生物发生和与自噬小体的融合。几个内体隔室是自噬小体形成的膜来源，分泌型自噬假定细胞外小泡的释放。因此，内体系统是细胞代谢调节的关键节点。

高等真核生物中没有Tetraspanin缺失的细胞，在基因缺失时，通常会出现代偿机制，与单一Tetraspanin缺失通常轻微或细胞类型特异性的影响相比，双重Tetraspanin KO小鼠的非常严重的表型证明了这一点。为了克服这些困难，作者设计了富含鸟嘌呤核苷的细胞穿透肽，这些肽含有Tetraspanins的C-末端序列。C-末端区域被证明是富含Tetraspanin的微域与细胞内信号和细胞骨架成分连接的基础。TEM细胞内相互作用体十分复杂，包括ERMs、肌动蛋白和细丝素等多种适配分子。不同的四酯酶和四酯酶相关受体之间存在重叠，而其他一些受体是四酯酶特异性的。作者以前曾报道，用这些细胞穿透肽处理细胞，可以模拟Tetraspanin沉默或基因缺失时观察到的许多效果。因此，CD81肽损害依赖rac的细胞迁移、肿瘤坏死因子α的分泌和hiv-1的逆转录。CD63或CD151多肽对乳头状瘤和巨细胞病毒感染的影响。在此，作者研究了CD9细胞可穿透肽对黑色素瘤模型EV分泌的影响。研究表明，这种Tetraspanin通过影响黑色素瘤细胞的早期内体形成和有丝分裂，在调节细胞新陈代谢方面起着重要作用。

总之，作者的数据表明CD9被细胞可穿透性多肽阻断改变了内溶酶体系统的整体平衡。与双体一致的早期内小体和空泡结构的减少将迫使溶酶体的形成增加，以维持蛋白水解。然而，这种不平衡会损害线粒体的周转和质量控制。当CD9的阻断因基因缺失而慢性化时，吞丝分裂的减少能够增加线粒体的整体质量和拯救功能。其他的代偿机制，如不同四酯蛋白成员的上调也在起作用，试图确保细胞质成分的分泌。未来的研究应该会确认这些通路在其他肿瘤和未转化细胞中是否也有类似的调控。

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