2024年1月4日，一篇发表在国际杂志eLife上的题为“Emerging role of oncogenic ß-catenin in exosome biogenesis as a driver of immune escape in hepatocellular carcinoma”的研究报告中，来自波尔多大学等机构的科学家们通过研究发现，一种有缺陷的癌基因致癌β-连环蛋白或能通过阻断肿瘤细胞释放称之为外泌体，从而帮助肿瘤躲避宿主机体的免疫，相关研究结果或能为揭示肝细胞癌的潜在生物学机制提供新的思路，同时还能提供令人信服的数据来支持β-连环蛋白在免疫逃逸过程中所扮演的关键角色。

肝细胞癌是一种最常见的原发性肝癌，其占到了80%的肝癌病例，也是因错误的β-连环蛋白基因所引起的肿瘤亚型之一，这些β-连环蛋白激活的肿瘤（包括肠癌、子宫癌和黑色素瘤等）更趋向于表现为含有较少免疫细胞的肿瘤微环境，这意味着依赖向肿瘤释放大量免疫细胞的免疫疗法或许并不会发挥作用，这或许也是一种称之为免疫逃逸的疗法耐受。由于免疫疗法是治疗人类肝细胞癌和其它癌症的一线疗法，因此更好的理解免疫逃逸背后的分子机制就显得尤为重要。

这项研究中，研究人员调查了机体肝脏功能的基本生物学特征以及寻找靶向性治疗肝癌的新型通路。外泌体（exosomes）是一种能在细胞间传递信息的小囊泡结构，其被认为能控制免疫细胞在肿瘤微环境中的浸润，但其在肿瘤细胞中被β-连环蛋白所调节的分子机制，目前研究人员尚未进行探索。

研究人员分析了沉默突变的β-连环蛋白蛋白对肝癌细胞所产生的影响，他们首先识别出了两个外泌体相关基因：多配体聚糖-4（syndecan-4）和Rab27A，其或许会受到缺陷的β-连环蛋白基因的影响。随后研究人员利用纳米颗粒追踪方法和荧光标记技术来监测肝癌细胞中外泌体的释放情况。当突变的β-连环蛋白被沉默时，研究人员就观察到了所释放的外泌体水平的升高，这或许就促使他们推测，在突变的β-连环蛋白被激活的肿瘤细胞中，这或许会减少肿瘤微环境中携带重要信号的外泌体的释放。 

研究人员通过利用来自两种不同肝癌细胞系的3D肿瘤球体结构进行研究，检测了沉默突变的β-连环蛋白是否会影响机体免疫细胞的浸润，这或许就表明，当缺陷的β-连环蛋白被沉默时，不仅会增强免疫细胞在肿瘤球体中的浸润，还与肿瘤细胞死亡水平增加有关，因此，沉默突变的β-连环蛋白或许就能作为一种可行的治疗性策略来诱发免疫细胞涌入这些难以治疗的肿瘤中。

为了探索这种机制是否适用于患者，研究人员验证了人类肝癌样本是否表现为外泌体相关基因的异常水平，即多配体聚糖-4和Rab27A，在两个独立的人类肝癌样本中，当β-连环蛋白出现缺陷时，这些基因的水平就会显著降低，此外，指示β-连环蛋白活性的其它标志物也与肝脏肿瘤样本中较低水平的Rab27A蛋白有关。

考虑到β-连环蛋白信号在黑色素瘤等癌症中会发生激活，因此，这些新的研究发现对于癌症免疫疗法具有广泛的意义，本文研究结果表明，外泌体或能作为对疗法产生反应的重要标志物，而且在β-连环蛋白突变的肿瘤中恢复肿瘤外泌体的释放或会增加肿瘤和免疫细胞之间的交流沟通，从而使得免疫学上的“冷”肿瘤变成“热”肿瘤。

综上，本文研究提供了首个证据表明，致癌β-连环蛋白或在外泌体的生物发生过程中扮演着重要角色，同时还提供了β-连环蛋白突变对肿瘤微环境重塑影响的新见解，这或许有望帮助开发新型策略来增强免疫疗法反应。

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