复杂的多细胞生物会遭受无数的细胞应激，这些应激可以通过细胞内在的适应和修复机制来控制。未能从中恢复的细胞会激活导致细胞受控死亡或细胞衰老的途径，从而限制了肿瘤转化的风险。越来越多的证据表明，细胞间的交流在应对细胞应激方面也发挥着重要作用。例如，经历DNA损伤的细胞展示促进淋巴细胞识别的细胞表面配体，并分泌吸引髓样细胞的细胞因子。此外，经历细胞衰老的细胞产生称为衰老相关分泌物表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）的生物活性分泌蛋白组（bioactive secretome），这有利于免疫系统识别衰老细胞。

因遭受应激而变得衰老的细胞与癌症以外的多种生物过程有关，包括发育、组织修复、老化和年龄相关性疾病，这可能归因于SASP的旁分泌作用。为了更好地了解衰老细胞的分子特性，来自美国梅奥诊所的研究人员在一项新的研究中试图通过筛选在应激源、细胞类型和哺乳动物物种中保守的衰老相关超级增强子附近的基因来确定衰老细胞身份的关键决定因素。通过这种方法，他们确定了p21（Cdkn1a），它编码细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂p21，并对它从细胞首次经历应激到变得衰老时的功能进行了深入分析。相关研究结果发表在2021年10月29日的Science期刊上，论文标题为“p21 produces a bioactive secretome that places stressed cells under immunosurveillance”。

这些作者发现p21除了维持衰老细胞的细胞周期停滞的功能外，还在通过蛋白Rb依赖性转录（包括选定的SMAD和STAT转录因子）建立SASP方面起着突出的作用。尽管这一转录程序在衰老细胞中仍然活跃，但p21启动这一程序是对与细胞周期停滞同时发生的细胞应激作出的第一反应。由此产生的即时早期分泌蛋白组，他们称之为p21激活的分泌表型（p21-activated secretory phenotype, PASP），涉及几百种因子，包括招募巨噬细胞来监视p21升高的应激细胞（即遭受应激的细胞）的趋化因子CXCL14。在小鼠肝脏中，如果细胞在诱导后4天内使p21水平恢复正常，这些巨噬细胞就会脱离。然而，如果p21仍然升高，相邻的巨噬细胞就会向M1表型分化，而细胞毒性T淋巴细胞就会到来，在衰老的经典标志物尚未检测到时靶细胞消除。这种情况也发生在致癌性KRAS介导的p21诱导下，突出了未被发现的免疫监视机制与肿瘤抑制的生理学相关性。相比之下，CDK抑制剂p16在衰老细胞中经常升高，也通过Rb低磷酸化停止细胞周期的进展，但在小鼠肝脏中过量表达时并不诱导免疫监督。虽然p16诱导产生的即时早期分泌蛋白组主要由与PASP重叠的因子组成，但因子要少得多，而且没有CXCL14。对CDK抑制剂p21的研究进一步表明，协调诱导细胞周期停滞和免疫监视是p21的一个独特的特征。

综上所述，这项新的研究表明，在应对细胞应激时，p21改变了Rb的转录调控特性，不仅抑制了细胞周期进展所需的基因，还激活了一大批涉及不同生物功能的基因，包括免疫监视。通过及时招募巨噬细胞到应激细胞，p21设置了一个生物定时器，允许受压细胞在一段时间内休整，从而使p21正常化。当免疫反应从监视模式过渡到清除模式时，这个定时器就会失效。因此，p21提供了第一道防线，防止功能失调的细胞发生癌变或引起病变。鉴于p21是p53的靶基因，重要的是要确定这种p21控制的免疫清除机制在缺乏功能性p53的癌细胞中是否受到干扰，如果是，则要探索重新激活它的干预措施的治疗效果。

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