卡介苗作为一种结核病疫苗研制出来，但目前已被发现对包括病毒感染在内的多种异源感染具有非特异性保护作用，已有研究证实，卡介苗可以降低RSV、HSV、HPV和其他病毒的感染率。由于这种异体保护作用，卡介苗还被用于实体器官恶性肿瘤的治疗。这种卡介苗介导的异源保护现象被称为"训练免疫"，因为在接种卡介苗后，骨髓细胞被重新编程或训练到一个改变的免疫设定值，以应对随后的病原体挑战。尽管卡介苗具有广泛保护的潜力，但卡介苗介导的训练免疫水平能否得到优化还未有研究报道。

近日，在Nat Commun发表的一篇题为"Re-engineered BCG overexpressing cyclic di-AMP augments trained immunity and exhibits improved efficacy against bladder cancer"的学术论文中，研究人员研究了重组的卡介苗是否能增强训练免疫。

在该项研究中，研究人员生产了一种重组卡介苗（BCG），它可以释放高水平的环二AMP (c-di-AMP)。环二AMP是一种被干扰素基因刺激因子(STING)识别的病原体相关分子模式（PAMP），并构建了过表达环二AMP(以下简称BCG-disA-OE)的重组BCG与野生型BCG (BCG-WT)。研究人员比较分析了BCG-disa-OE与BCG-WT训练后的免疫诱导潜力，评估了它们在人单核细胞来源的巨噬细胞(HMDMs)、小鼠骨髓来源的巨噬细胞(BMDM)、树突状细胞(BMDC)和巨噬细胞细胞系(J774.1)中诱导细胞因子表达的能力。研究发现，在巨噬细胞和巨噬细胞系中，BCG-disa-OE比BCG-WT引起更大的促炎细胞因子反应。

为了研究巨噬细胞的极化作用，他们使用流式细胞仪监测小鼠和人类原代巨噬细胞暴露于BCG-disA-OE或BCG-WT 24小时后的表型变化。结果表明，与BCG-WT相比，BCG-disA-OE引起了更为强烈的促炎极化作用，具体表现为抗原提成能力(MHC类II表达)和TNF-α表达增加，以及表达IL-10的免疫抑制巨噬细胞的收缩。此外，研究评估了暴露于不同BCG菌株后的HMDMs的吞噬性能，发现与BCG- WT相比，暴露于BCG-disA-OE的巨噬细胞更具吞噬性。最后，研究表明，重组BCG表达高水平的环二AMP显着提高了人和小鼠原代细胞中多个参数的训练免疫水平。在膀胱癌模型中，研究显示重组BCG可诱导训练免疫和功能改善。

这些结果表明，通过修饰BCG表达更高水平的PAMP关键分子，可以提高训练免疫水平和抗肿瘤疗效。

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