胶质母细胞瘤（GBM）是人类最常见的脑瘤类型，也是最致命的，只有5%的患者在诊断后能活五年。对GBM患者的治疗包括放射治疗和化疗药物替莫唑胺（TMZ），这些治疗通常是为了延长生命，而不是拯救生命。

在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员开发了一种替莫唑胺（temozolomide, TMZ）类似物，作为治疗胶质瘤的化疗药物使用，迄今已被证明比TMZ更有效地杀死GBM细胞。相关研究结果发表在2022年7月29日的Science期刊上，论文标题为“Mechanism-based design of agents that selectively target drug-resistant glioma”。

TMZ的作用是利用GBM的一个弱点---GBM细胞缺乏O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶（O6-methylguanine methyl transferase, MGMT），即一种修复DNA的蛋白。用TMZ治疗会导致DNA损伤的发生，从而导致癌细胞自我毁灭---癌细胞死亡，而健康的脑细胞则通过自我愈合而存活。不幸的是，患者往往会对这种药物产生抗药性，从而降低其有效性，直到它不再有用。在这项新的研究中，他们开发出一种TMZ类似物，它也会导致DNA损伤和癌细胞自我毁灭，但他们做了一个改变，防止肿瘤细胞对它产生抗性。

研究者们进行的改变涉及添加一种链间交联剂，它涉及在DNA链之间建立连接，但它是以一种允许健康细胞逆转这一过程的方式进行的。另一方面，在癌细胞中，这种连接对于GBM细胞来说太强了，无法克服，因此它们最终会自我毁灭--至少在小鼠模型中是这样。

综上，本研究发现的这种不允许在DNA错配修复途径中出现突变的TMZ类似物，解决了GBM细胞抗药性的产生。

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