2022年8月15日，密歇根大学医学中心林建谍教授团队在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Neuregulin 4 suppresses NASH-HCC development by restraining tumor-prone liver microenvironment 的研究论文。该研究发现，脂肪细胞分泌的一种激素NRG4能够抑制NASH向肝癌的发展，而且还可以作为NASH相关肝癌的治疗靶点，这一发现为开发针对肝细胞癌（肝癌的最主要类型）的疗法提供了新方向。

非酒精性脂肪肝开始是肝脏中相对良性的脂肪堆积，但这种疾病会发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），还会增加患肝癌的风险。NASH引起的肝癌和病毒性肝炎引起的肝癌并不相同，前者通常在没有肝硬化的情况下发展，这表明NASH相关的肝癌可能有着不同的疾病机制，研究团队希望确定NASH状态中的特定分子变化，这些变化会破坏肝脏中各种细胞类型间的平衡和相互作用，从而找到潜在的治疗靶点来逆转NASH向肝癌的进展。

肝脏包含许多不同类型的细胞，包括各种免疫细胞。研究团队观察到在患有NASH的小鼠模型中，T细胞和巨噬细胞这两种免疫细胞出现变化，T细胞显示出功能障碍特征，而巨噬细胞出现了癌症相关分子特征，这些变化可能有助于肝细胞癌的发展。研究团队在T细胞和巨噬细胞中观察到的变化类似于肿瘤微环境，而且这些变化在出现明显的癌症特征前就已发生，这也提示了我们，或许这些肝脏微环境的变化可以为肝癌细胞的出现和生长提供“肥沃的土壤”，它们看起来就像正常的肝脏，一旦发展为NASH，就会帮助癌细胞茁壮成长。

此前研究发现，一种主要由脂肪细胞分泌的激素——NRG4（神经调节蛋白4），可以保护小鼠的肝脏免受NASH侵害，NRG4激素的减少或丧失会导致更严重的肝病状态。在这项最新研究中，研究团队发现NRG4激素可以抑制NASH小鼠向肝细胞癌的发展，与NRG4技术水平正常的小鼠相比，缺少NRG4激素的小鼠会出现更严重的NASH和更大比例的肝肿瘤。

研究团队在转基因的NRG4过表达的小鼠模型证实，NRG4激素水平的升高能够抑制NASH发展为肝癌。此外，使用腺相关病毒（AAV）递送NRG4-Fc融合蛋白来治疗NASH相关肝细胞癌小鼠，能够抑制肝细胞癌发展并增加小鼠的存活率。

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