近日，中国科学院生物物理研究所的王立堃团队在 Cell Metabolism 期刊在线发表了题为：Cancer cell-intrinsic XBP1 drives immunosuppressive reprogramming of intratumoral myeloid cells by promoting cholesterol production 的研究论文。该研究发现，肿瘤细胞内IRE1α/XBP1信号通路的活化通过促进自身胆固醇的合成和分泌，抑制抗肿瘤免疫，促进了肿瘤生长。

研究人员首先通过比较TCGA和GTEx数据库中肿瘤组织和正常组织中XBP1 mRNA表达水平，发现肿瘤组织中XBP1高表达，进而选取黑色素瘤和结肠癌细胞并接种到小鼠身上，观察到肿瘤组织IRE1α/XBP1通路的激活。接下来，研究者构建了IRE1α或者XBP1缺失的肿瘤细胞，发现该UPR通路的缺失能有效抑制肿瘤在野生型小鼠上的生长，但这种差异在免疫缺陷小鼠上并未被观察到。这些发现提示我们，肿瘤细胞中的IRE1α/XBP1信号可能通过调节肿瘤免疫促进了肿瘤的生长。研究者进一步利用质谱流式技术分析发现，肿瘤细胞内XBP1的缺失减少了肿瘤微环境中髓系来源的免疫抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC），增加了活化的CD8 T细胞。

为了深入理解肿瘤细胞中XBP1对肿瘤免疫的调节作用，研究者通过转录组测序和脂质组学分析发现，肿瘤细胞内XBP1的缺失造成了肿瘤组织中胆固醇水平降低，伴随着胆固醇合成途径中关键酶HMGCR转录水平的下降。由于XBP1缺失可能造成IRE1α代偿性激活，而此前研究发现IRE1α的过度活化也能导致某些mRNA的降解，这有可能是HMGCR表达水平下降的原因，因此研究人员也检测了IRE1缺失的肿瘤细胞胆固醇水平。结果显示，无论是XBP1缺失还是IRE1α缺失，都能下调肿瘤组织中胆固醇含量，这说明XBP1的缺失并非通过上调IRE1α活性来抑制胆固醇合成。

进一步，利用ChIP-PCR技术，研究人员发现XBP1能直接结合到HMGCR基因上游启动子区，激活下游基因转录，删除该顺式作用元件则能显著抑制XBP1对下游基因表达的激活。这说明XBP1作为转录因子，直接参与了HMGCR的表达上调。

那么，肿瘤细胞胆固醇表达量的上升，如何影响免疫细胞呢？体外实验发现，胆固醇可以刺激MDSC的活化和扩增，包括上调STAT3磷酸化水平和增加iNOS mRNA表达。同时，抑制肿瘤细胞内胆固醇的合成能显著减少肿瘤内MDSC水平、增加CD8 T细胞的数量，从而限制肿瘤的生长。而在高胆固醇饲料喂养的小鼠中，因肿瘤细胞XBP1缺失与否造成的肿瘤生长差异则消失。这些结果表明，肿瘤细胞内的XBP1通过促进胆固醇的合成负调控抗肿瘤免疫。

随后，课题组对肿瘤细胞的胆固醇如何传递至MDSC以及MDSC如何接收胆固醇的机制作了深入研究。由于小细胞外囊泡（small extracellular vesicle, sEV）是细胞间信号传递的常用介质，研究者探索了XBP1是否调节sEV的分泌或者sEV上胆固醇的变化。他们发现，肿瘤细胞XBP1减少了sEV的分泌以及sEV上胆固醇的水平，XBP1缺失的肿瘤细胞来源的sEV刺激MDSC扩增和活化的能力也被大大地削弱。此外，在用sEV刺激的同时，抑制MDSC巨胞饮作用也明显地限制了MDSC的扩增和活化。这表明，肿瘤细胞内的胆固醇通过sEV传递给MDSC，MDSC通过巨胞饮作用摄取胆固醇。最后，课题组发现IRE1α/XBP1信号通路的抑制剂KIRA8能很明显地抑制肿瘤的生长，与PD-1抗体联合具有更佳地治疗肿瘤的效果。

综上所述，这项研究揭示了肿瘤细胞内IRE1α/XBP1信号通路调节肿瘤免疫的机制，发现UPR调控胆固醇合成、参与跨细胞信号传递的新功能，为开发新的抗肿瘤药物提供了新的视野。

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