近日，《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表一篇题为"The alternative lengthening of telomeres mechanism jeopardizes telomere integrity if not properly restricted “的研究论文。来自葡萄牙分子医学研究所的研究人员发现，抑制端粒延长替代细胞(ALT细胞)中参与保护端粒长度的RNA分子——端粒重复RNA（TERRA）的表达可以抑制癌细胞的增殖并用于对抗这些难治性的癌细胞。

与正常细胞不同，癌细胞可以无限分裂，其中一个重要原因在于癌细胞的端粒酶活性高，可以修复端粒，从而使细胞分裂不断进行下去。但值得一提的是，许多癌细胞并不依赖于端粒酶延长端粒，而是通过端粒延长替代机制（ALT）来防止端粒缩短，这些癌细胞也被称为端粒延长替代细胞（ALT细胞），它们占据人类肿瘤的大约10%。

端粒重复RNA（TERRA）在正常细胞中含量很低，但在ALT细胞中含量则高得多。在那里，它会引起受控的DNA损伤，然后在一个被称为断裂诱导端粒合成（BITS）的过程中修复，最终增加端粒的长度。然而，这并不意味着ALT细胞端粒能无限量承受DNA损伤，当TERRA表达水平超过一定水平时，端粒上的损伤也会增加，这将严重损害细胞的生存，即使是对DNA损伤更具抵抗力的癌细胞也无法再增殖，ALT细胞也会停止分裂并死亡。

该研究团队已经证明通过抑制TERRA的表达可以抑制癌细胞的增殖，他们首次开发了一种抑制TERRA转录的分子药物，减少了ALT细胞在端粒上的DNA损伤，从而阻止这些耐药癌细胞的端粒延伸。研究团队猜测假设，TERRA的表达很可能存在一个阈值，一旦超过这个阈值，端粒的过度损伤就会超出ALT细胞的修复机制的承受能力。事实证明确实如此，他们发现，当过表达TERRA时，造成的高水平DNA损伤大大超出了DNA修复机制的修复能力，以至于这些细胞需要招募其他端粒来帮助消耗过量的TERRA，导致多个端粒同时丢失，最终阻碍了细胞的分裂。这意味着，TERRA可能是一个独特的多功能治疗靶点：通过降低它的水平，我们可以阻止端粒的维持；而通过增加TERRA的水平，我们可以将DNA损伤提高到即使是癌细胞也无法修复的程度，最终导致癌细胞死亡。因此，TERRA就像是一把双刃剑，无论是用哪一面（过表达或抑制）都能对敌人（ALT细胞）造成巨大的伤害。

目前，研究团队正在识别激活或抑制TERRA表达的蛋白，并计划开发靶向这些蛋白的小分子药物，以进行抗ALT癌细胞的临床前试验。

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