2023年3月17日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“HDAC3 is critical in tumor development and therapeutic resistance in Kras-mutant non–small cell lung cancer”的研究报告中，来自Salk研究所等机构的科学家们通过研究发现，FDA批准的药物曲美替尼（trametinib）和恩替诺特（entinostat，目前正在进行相应的临床试验）能够进行串联使用，并在携带LKB1突变的非小细胞肺癌小鼠机体中会促使肿瘤变得更少更小。

大约有20%的非小细胞肺癌患者会携带LKB1遗传突变，对于携带LKB1突变的非小细胞肺癌病例而言，标准化的化疗和免疫疗法并不有效，也就意味着目前市场上并没有针对这种类型癌症患者的有效靶向性疗法。为了开发出一种能靶向作用LKB1突变的疗法，研究人员转向对组蛋白去乙酰化酶（HDACs）进行研究，其是一种与肿瘤生长和癌症转移相关的特殊蛋白，在实体瘤中具有过量表达的特征。

目前FDA已经批准了多款HDAC抑制剂药物（能安全用于人类）治疗特定形式的人类淋巴瘤，但关于其在实体瘤中发挥疗效的数据以及携带特定遗传突变的肿瘤是否会表现出更高的治疗潜力相关的数据仍然缺乏。基于此前研究人员将LKB1基因与三种依赖HDAC3的HDAC相关联的研究发现，这项研究中，研究人员对非小细胞肺癌小鼠模型机体中的HDAC3进行了一项遗传性分析，结果发现了HDAC3在多种模型中意想不到的关键作用，当确定了HDAC3对于难治疗的LKB1突变肿瘤的生长非常关键后，随后研究人员分析了是否通过药理性地阻断HDAC3就能产生类似的有效效果。

研究人员对恩替诺特（在临床试验中能靶向作用HDAC1和HDAC3的HDAC抑制剂）和曲美替尼（一种针对与癌症相关的多种类别酶类的抑制剂）进行了测试。肿瘤通常会对曲美替尼产生耐受性，但与一种抑制HDAC3下游蛋白的药物共同治疗或许就能帮助降低这种药物耐受性，因为该蛋白依赖于HDAC3，研究人员认为，靶向作用HDAC3的药物（比如恩替诺特）或许就能帮助管理癌细胞对曲美替尼的耐受性。当利用不同的疗法策略治疗携带LKB1突变肺癌的小鼠42天后，研究者发现，相比未治疗的小鼠而言，给予恩替诺特和曲美替尼治疗的小鼠机体中肿瘤的体积减少了79%，肿瘤数量减少了63%；此外研究人员还证实，当肿瘤对曲美替尼产生一定的耐受性后，恩替诺特或许就是一种可行的治疗策略。

综上，本文研究结果表明，药物曲美替尼和恩替诺特的组合性治疗或许有望在KRAS/LKB1的遗传工程化小鼠模型中发挥潜在的治疗作用和效力。

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