2023年3月23日，一篇发表在Nature Immunology期刊的题为“Tumors evade immune cytotoxicity by altering the surface topology of NK cells”的文章，来自中国科学技术大学等机构的研究团队揭示了NK细胞膜主要组分鞘磷脂的丢失导致其无法识别肿瘤细胞，失去了抗肿瘤功能的一种肿瘤免疫逃逸的新机制，为基于NK细胞的肿瘤免疫治疗提供了新思路与新靶标。

自然杀伤细胞（Natural killer cells，NK细胞）是肿瘤的“职业杀手”，在抗肿瘤免疫治疗上发挥举足轻重的作用，但是在肿瘤微环境中NK细胞的抗肿瘤功能受到严重挑战，大部分晚期肿瘤都能逃避NK细胞的杀伤，急需弄清机理，寻找恢复NK细胞功能的新方案。

研究团队利用透射与扫描电镜技术，能够清晰看到正常组织和肿瘤组织微环境NK细胞膜的拓扑学形态有明显区别，正常NK细胞膜表面存在丰富突起，而肿瘤组织微环境NK细胞膜表面异常光滑，突起明显丢失。进一步探索发现，正常NK细胞利用膜突起识别和抓取肿瘤细胞，并促使细胞间相互作用，形成“免疫突触”，发挥杀肿瘤作用。这种免疫突触是NK细胞与肿瘤细胞形成的细胞间特殊结构，NK细胞通过免疫突触释放颗粒酶溶解杀伤肿瘤细胞。然而，晚期肿瘤患者肿瘤组织微环境NK细胞突起丢失，无法识别肿瘤细胞，不能形成免疫突触，从而失去杀伤肿瘤细胞的能力。

研究团队还创建了“单个免疫细胞膜质谱检测技术”，发现肿瘤微环境NK细胞的膜成分发生改变，主要是鞘磷脂的含量显著降低，并证实肿瘤微环境的丝氨酸代谢失调是导致鞘磷脂下降的主要诱因。使用靶向鞘磷脂酶的抑制剂能够显著提高肿瘤微环境NK细胞膜鞘磷脂的含量，恢复突起形成，提高肿瘤细胞识别以及杀伤能力。靶向鞘磷脂酶的干预方式联合免疫检查点阻断剂，起到协同抗癌的效果。

综上，该研究从全新的细胞膜拓扑学角度诠释了肿瘤来源NK细胞功能絮乱和免疫逃逸的新机制，也为提高NK细胞的免疫治疗提供新策略。

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