2023年6月1日，来自南京中医药大学的研究者们在Br J Pharmacol.杂志上发表了题为“Emodin promotes hepatic stellate cell senescence and alleviates liver fibrosis via Nur77-mediated epigenetic regulation of GLS1”的文章，该研究揭示了大黄素通过Nur77介导的GLS1表观遗传调控促进肝星状细胞衰老和减轻肝纤维化。

肝星状细胞(HSCs)的激活在肝纤维化形成过程中起着关键作用，活化的HSCs产生细胞外基质(ECM)的能力增强，积聚在肝脏并破坏肝脏结构，活化的HSCs可以被诱导经历细胞衰老，这与肝纤维化有关。新的证据表明，活化的HSCs的衰老可以减少ECM的分泌，增强免疫监视。因此，肝星状细胞(HSCs)的衰老限制了肝纤维化，诱导活化的HSCs衰老可能是一种很有前途的抗纤维化策略。

研究者用多种细胞和分子生物学方法研究了人HSC-Lx2细胞的衰老、谷氨酰胺分解代谢产物、Nur77核转位、谷氨酰胺酶1(GLS1)启动子甲基化及其相关的信号转导途径。用大黄素-维生素A脂质体对shRNA介导的Nur77基因敲除的纤维化小鼠进行治疗，以探讨其体内作用机制，同时对人体肝纤维化样本进行检测，以验证其临床相关性。

大黄素上调肝星状细胞衰老的几个关键标志，并抑制谷氨酰胺分解级联反应。大黄素促进Nur77核转位，而大黄素的敲除消除了大黄素对谷氨酰胺分解和诱导HSC衰老的阻断作用。机制上，大黄素促进了Nur77/Dnmt3b的相互作用，增加了GLS1启动子的甲基化，抑制了GLS1的表达，阻断了谷氨酰胺的降解。此外，谷氨酰胺分解中间体α-酮戊二酸促进细胞外信号调节激酶的磷酸化，进而使Nur77磷酸化并减少其与Dnmt3b的相互作用。这导致GLS1启动子甲基化减少，GLS1表达增加，形成ERK/Nur77/谷氨酰胺分解正反馈环。

然而，大黄素抑制ERK的磷酸化，阻断反馈级联反应，刺激HSCs衰老。在小鼠身上的研究表明，大黄素-维生素A脂质体抑制谷氨酰胺分解，诱导HSC衰老，从而减轻肝纤维化。但将Nur77基因敲除后，这些有益作用被取消，类似的改变在人肝纤维化组织中也得到了验证。大黄素通过阻断谷氨酰胺分解而促进HSC衰老。肝星状细胞靶向输送大黄素是治疗肝纤维化的一种选择。

综上所述，大黄素抑制ERK/Nur77的磷酸化，导致Nur77核转位及其与Dnmt3b的相互作用，这进一步增加了GLS1启动子的甲基化，降低了GLS1的表达，阻断了谷氨酰胺分解代谢，造成能量应激，刺激HSCs衰老。因此，肝星状细胞靶向输送大黄素可有效减轻小鼠的肝纤维化。

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