巨噬细胞是免疫系统中极为重要的一类“多面手”细胞。它们不仅能够吞噬细菌、病毒等外来病原体，还能清除体内衰老、死亡的细胞，并能在组织损伤后参与修复与再生过程。这一系列功能的实现，依赖于巨噬细胞出色的“适应能力”——即极化（polarization）。本篇文章，让我们一起来看下巨噬细胞极化的类型、分子机制及其在疾病中的作用。

 

什么是巨噬细胞极化？

 

巨噬细胞极化是指巨噬细胞在不同微环境信号的刺激下，分化为具有不同表型和功能的亚型。这种可塑性体现了免疫系统根据“战场环境”灵活部署的能力。

 

极化后的巨噬细胞表现出特定的表面分子表达模式、细胞因子分泌谱以及代谢通路调控。例如，在急性感染中，巨噬细胞倾向于极化为促炎型，以快速清除病原体；而在组织修复阶段，则极化为抗炎型，促进愈合与再生。

 

巨噬细胞极化至M1或M2的模型^[1]，图中显示了与M1和M2表型相关的主要巨噬细胞受体、转录因子和标志物。M1巨噬细胞的代谢转向糖酵解，而M2巨噬细胞的线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）和脂质代谢增强。

 

M1/M2：巨噬细胞极化的经典分类

 

1. M1型（经典激活）

 

巨噬细胞首先处于M0状态，可在脂多糖（LPS）、干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等刺激因子的诱导下极化为促炎的M1型巨噬细胞，分泌大量炎症因子，如IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、一氧化氮（NO）以及活性氧（ROS）等^[2]。

 

M1型巨噬细胞表达细胞表面标志CD40、CD80、CD86和MHC-IIR，并释放促炎分子，例如TNF-a、IL-1b、IL-6和iNOS。这些细胞具有强大的抗病原体、抗肿瘤和促炎作用^[3]。

 

2. M2型（替代激活）

 

在白细胞介素-4（IL-4）、IL-13、IL-10等刺激下，巨噬细胞向M2型极化，可释放大量抗炎因子，如IL-10、转化生长因子β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF），并且几乎不产生IL-12等促炎因子^[2]。

 

M2型巨噬细胞表达细胞表面标志CD163、CD204和CD206，主要参与抗炎反应、组织修复和免疫调节。

 

特征分类	M1型巨噬细胞（经典激活型）	M2型巨噬细胞（替代激活型）
表面分子	高表达CD80、CD86、MHC-II	CD206（甘露糖受体）、CD163、Arginase-1
分泌因子	IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-12、IL-23、NO、ROS	IL-10、TGF-β、VEGF等
主要功能	清除病原体、激活T细胞、参与急性炎症	抑制炎症、促进伤口愈合、调节免疫反应
代谢特征	依赖糖酵解，快速供能支持炎症反应	依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）和脂质代谢

 

M2型巨噬细胞可进一步可分为四个亚型：M2a、M2b、M2c和M2d

 

M2a亚型由IL-4和IL-13诱导，分泌TGF-b、IGF和纤连蛋白等，它们可以促进伤口愈合和纤维化；

M2b亚型由免疫复合物或Toll样受体激动剂诱导，M2b巨噬细胞分泌IL-10，具有强大的免疫调节和抗炎作用；

M2c亚型由IL-10激活，分泌TGF-β和IL-10，发挥吞噬作用、免疫抑制、血管生成和组织纤维化的发展；

M2d亚型则在巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、Toll样受体拮抗剂和IL-10等因子的作用下极化而成。M2d巨噬细胞分泌IL-10、TGF-β和VEGF，促进血管生成和癌症转移^[3]。

 

巨噬细胞极化的表型与功能。当暴露于不同的微环境刺激时，M0巨噬细胞可极化为M1巨噬细胞和M2巨噬细胞^[3]。

 

巨噬细胞极化的分子机制

 

巨噬细胞极化由外源性刺激（如细胞因子、微生物产物）和内在信号（如代谢状态）共同驱动，涉及多个信号通路和转录因子：

 

控制巨噬细胞极化的外在因素和内在因素^[4]

 

主要信号通路包括：

 

STAT家族：STAT1促M1极化，STAT6促M2极化；

NF-κB通路：调控促炎反应，是M1极化的重要通路；

IRF（干扰素调节因子）：IRF5促进M1，IRF4促进M2分化；

PPARγ：脂质代谢调节因子，推动M2表型；

HIF-1α：在缺氧条件下促进糖酵解，推动M1型代谢重编程。

 

与巨噬细胞极化相关的主要有五条信号通路：JAK/STAT信号通路、TLRs/NF-κB信号通路、PI3K/AKT信号通路、Notch信号通路以及HIF-1信号通路。这些信号通路可单独或与其他通路协同作用，共同调控巨噬细胞的极化过程^[2]。

 

此外，巨噬细胞的代谢状态（葡萄糖代谢、脂肪酸代谢、TCA循环）也直接影响其极化方向。例如：

 

M1型：TCA循环受抑，代谢中间产物（如琥珀酸）堆积，增强促炎活性；

M2型：维持完整的TCA循环，利用脂肪酸氧化，支持抗炎和组织修复功能。

 

巨噬细胞中的主要代谢途径^[5]

 

极化巨噬细胞在疾病中的角色

 

极化状态的巨噬细胞在多种疾病中扮演关键角色，例如：

 

1. 肿瘤

 

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通常表现出M2样表型，分泌IL-10、TGF-β、VEGF等，促进肿瘤细胞生长、血管生成和免疫逃逸。靶向M2-TAM，或诱导其转化为M1型，是肿瘤免疫治疗的研究热点之一。

 

M2 极化 TAM 分泌的可溶性因子，影响各种促肿瘤结果^[6]

 

2. 感染性疾病

 

在感染早期，M1型巨噬细胞通过释放NO和炎症因子有效清除病原体；而在慢性感染或恢复期，M2型则有助于控制炎症并促进组织修复，防止过度免疫损伤。

 

3. 自身免疫疾病

 

如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病中，M1型巨噬细胞过度活跃会加剧炎症和组织破坏。恢复M1/M2平衡可能是潜在的治疗策略。

 

巨噬细胞极化相关信号通路与自身免疫性疾病之间关系^[7]

 

4. 代谢相关疾病

 

在肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病中，脂肪组织中巨噬细胞由M2型向M1型转化，产生慢性低度炎症，促进胰岛素抵抗和代谢紊乱的发展。

 

巨噬细胞极化在肥胖和2型糖尿病（T2DM）中的作用^[8]

 

在正常人体内，脂肪细胞体积较小，主要存在的是M2型样巨噬细胞。当体重增加时，脂肪细胞的体积也随之增大，此时主要是M1型样巨噬细胞占主导地位。炎症状态下会分泌IL-1、IL-6等物质，进一步促进M1型样巨噬细胞的生成，同时抑制M2型样巨噬细胞。此外，还会产生IL-1β，激活NF-κB信号通路，导致胰岛素抵抗，从而进一步促进肥胖或2型糖尿病的发展^[8]。

 

总结

 

巨噬细胞极化展示了其对环境信号的高度感应性和功能多样性。从病原清除到组织修复，从抗炎免疫调节到参与肿瘤进展，巨噬细胞在人体健康与疾病中起着关键作用。未来，深入理解其极化机制，将为多种疾病的诊疗提供新思路。

 

 

参考文献：

[1] Galli G, Saleh M. Immunometabolism of Macrophages in Bacterial Infections. Front Cell Infect Microbiol. 2021 Jan 29;10:607650. 

[2] Hu K, et al. Macrophage Polarization and the Regulation of Bone Immunity in Bone Homeostasis. J Inflamm Res. 2023 Aug 22;16:3563-3580. 

[3] Xia T, et al. Advances in the role of STAT3 in macrophage polarization. Front Immunol. 2023 Apr 4;14:1160719.

[4] Murray PJ. Macrophage Polarization. Annu Rev Physiol. 2017 Feb 10;79:541-566. 

[5] Sun JX, Xu XH, Jin L. Effects of Metabolism on Macrophage Polarization Under Different Disease Backgrounds. Front Immunol. 2022 Jul 14;13:880286.

[6] Boutilier AJ, Elsawa SF. Macrophage Polarization States in the Tumor Microenvironment. Int J Mol Sci. 2021 Jun 29;22(13):6995.

[7] Peng Y, et al. Regulatory Mechanism of M1/M2 Macrophage Polarization in the Development of Autoimmune Diseases. Mediators Inflamm. 2023 Jun 8;2023:8821610.

[8] Luo M, et al. Macrophage polarization: an important role in inflammatory diseases. Front Immunol. 2024 Apr 10;15:1352946. 

 

 

来源于【科研综述】

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