在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员发现肿瘤使用一种独特的机制来开启调节性T细胞（Treg），以保护它们自己免受免疫系统的攻击。令人惊讶的是，这种机制不影响肿瘤外的Treg细胞的功能，因此可能限制了靶向Treg细胞的免疫相关毒性。相关研究结果于2021年2月24日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours”。

肿瘤微环境中Treg细胞内的关键途径，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03235-6。

这一发现有望通过药物治疗选择性地关闭肿瘤中的Treg细胞，使肿瘤容易受到癌症免疫疗法的影响，从而激活免疫系统杀死肿瘤。这些作者发现，阻断肿瘤相关的Treg细胞活性可以消除小鼠体内的肿瘤细胞，并使这些肿瘤细胞对称为抗PD-1疗法的癌症免疫疗法变得敏感。Treg细胞使免疫系统受到控制，防止它在狼疮和类风湿关节炎等自身免疫性疾病中攻击身体自身组织。

论文通讯作者、圣犹大儿童研究医院免疫学系的Hongbo Chi博士说，“当然，人们对靶向Treg细胞进行癌症治疗有很大的兴趣，这是因为它们是保持肿瘤中免疫系统受到控制的核心。但是，这种靶向的风险是可能诱发自身免疫性疾病，毕竟这些T细胞对平衡人体免疫反应至关重要。”

他说，“我们的发现是令人兴奋的，这是因为我们鉴定出一种被肿瘤用于独立重新编程Treg细胞的脂质合成和代谢途径。因此，我们相信有可能抑制肿瘤中的Treg细胞激活来释放有效的抗肿瘤免疫反应，而不会引发自身免疫毒性。”

这些作者通过将黑色素瘤细胞植入小鼠体内，然后分析哪些基因在Treg细胞中开启，最终发现了这种代谢途径。他们将肿瘤浸润的Treg细胞与其他组织中的Treg细胞进行测量，以便比较这两者的基因激活情况。

这一实验揭示了一个仅在肿瘤微环境中的Treg细胞内被激活的主基因开关。该开关是一种名为SREBP的转录因子家族。Chi说，“我们很惊讶地发现这种环境依赖性途径在肿瘤微环境中选择性地发挥作用。”论文共同第一作者Seon Ah Lim博士补充道，“我们可以靶向Treg细胞中的这种代谢途径进行癌症免疫治疗，同时保持免疫平衡，这真是不可思议。”

这些作者确定，在一系列癌症---黑色素瘤、乳腺癌和头颈癌---中，这种肿瘤特异性Treg细胞代谢通路被开启。在炎症或自身免疫性疾病的动物模型中，这种肿瘤特异性代谢途径没有被开启。

在Treg细胞中通过基因手段选择性地阻断SREBP途径，可使得黑色素瘤小鼠和结肠腺癌小鼠体内的肿瘤细胞迅速清除。靶向该途径还可以减少已建立肿瘤的小鼠体内的肿瘤生长。阻断该途径对Treg细胞的增殖或它们在体内的整体功能没有影响。

阻断SREBP通路还能在接受抗PD-1免疫治疗的黑色素瘤小鼠中释放出强大的抗肿瘤反应。单纯的抗PD-1治疗对这些小鼠是无效的。这种形式的免疫疗法能抑制称为程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的生化开关。PD-1是一个免疫检查点开关，通过抑制对肿瘤的免疫反应来保护肿瘤。

Chi说，“抗PD-1疗法目前只在大约20%的癌症患者中起作用，不过当它起作用时，在病例中的反应是持久的。许多儿童癌症对抗PD-1没有反应。我们的实验表明，阻断这一脂质途径在让小鼠对治疗变得敏感方面有相当显著的效果。”

他说，“虽然我们还有很长的研究道路要走，但这些发现表明，如果我们能够开发出控制癌症患者这种环境特异性Treg途径的药物，那么就可以让这些患者对免疫检查点疗法的反应更加强烈。”

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