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| Acta Pharmacologica Sinica：发现一种有前途的治疗结直肠癌新策略 | ||||||||||||||||||||||
| [ 来源：转载自网络 发布日期：2023-08-16 10:06:25 责任编辑： 浏览次 ] | ||||||||||||||||||||||
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2023年8月1日，来自广州医科大学的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为“Targeting proteasomal deubiquitinases USP14 and UCHL5 with b-AP15 reduces 5-fluorouracil resistance in colorectal cancer cells”的文章，该研究结果表明USP14和UCHL5在结直肠癌的发生和5-FU耐药中起重要作用，B-AP15靶向USP14和UCHL5可能是治疗结直肠癌的一种有前途的治疗策略。
5-氟尿嘧啶(5-FU)是治疗结直肠癌(CRC)的一线药物，在晚期结直肠癌中，5-FU联合伊立替康和奥沙利铂可显著提高总有效率，从单剂5-FU的10%-15%增加到40%-50%，但5-FU获得性耐药的发展仍然是一个巨大的挑战。去泛素酶在蛋白质降解途径中起着关键作用，而蛋白质降解途径与肿瘤的发生和化疗耐药有关。 这项研究中，研究者研究了靶向抑制蛋白酶体脱泛素酶USP14和UCHL5在结直肠癌发生和5-FU耐药性中的作用。通过分析GEO数据集，研究者发现USP14和UCHL5在结直肠癌组织中的表达水平显著升高，并与结直肠癌患者的生存期呈负相关。USP14和UCHL5均被敲除导致5-FU耐药的大肠癌细胞系(RKO-R和HCT-15R)对5-FU的敏感性增加，而USP14和UCHL5在5-FU敏感的结直肠癌细胞中过表达则降低了5-FU的敏感性。USP14和UCHL5的特异性抑制剂B-AP15可剂量依赖性地抑制RKO、RKO-R、Hct-15和Hct-15R细胞的活力。 b-AP15通过抑制蛋白酶体功能和增加活性氧(ROS)的产生，降低了结直肠癌细胞的恶性表型，包括细胞增殖和迁移，并诱导了5-FU敏感和5-FU耐药的结直肠癌细胞死亡。此外，b-AP15还抑制了NF-κB通路的激活，抑制了细胞的增殖。在5-FU敏感和5-FU耐药的结直肠癌裸鼠移植瘤中，b-AP15(8 mg·kg-1·d-1，腹腔注射)有效地抑制了这两种肿瘤的生长。 总之，研究者发现了USP14和UCHL5在介导5-FU耐药中的新功能，USP14和UCHL5的基因阻断和药理作用抑制可通过诱导细胞凋亡和抑制NF-κB途径降低5-FU耐药性，为临床评价提供了理论依据。通过本实验验证，研究者证实了b-AP15通过抑制USP14和UCHL5而显示出治疗5-FU耐药结直肠癌的潜力。因此，基于抑制USP14和UCHL5的更有效的b-AP15类似物可能是一条有希望的进一步研究的途径。 郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除。 | ||||||||||||||||||||||
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