药物在生物体内的活性除了和药物本身的药效功能有着密切的关系外，还与药物自身的物理性质密不可分。药物的物理性质包括药物分子的大小、药物的水溶性、脂溶性、极性和结晶状态等等。

药物分子的大小影响其溶解性和其它许多药代行为

药物的分子大小可以用很多种参数来说明，其中最简捷、最常用的就是药物的分子量。分子量对溶解度、过膜性、药物在体内分布和排泄都有影响。对于大分子量的化合物而言，由于分子上的功能基团较多，从而增加与受体结合的机会和强度，但是同时也带来了许多的不利条件。首先，大分子量不利于药物的过膜和吸收。有研究表明，当化合物的分子量接近磷脂的分子量时，穿越细胞的磷脂双脂质层在能量上来说是极为不利的，从而导致吸收性过膜性降低。在机体内，药物是以被动运输的方式穿越细胞的，在此过程中，有个分子量阀值，该阀值是由细胸膜上磷脂双脂质层的脂肪侧链暂时纽结形成的膜上小孔所决定的。当药物的分子量大于阀值时，因其超过孔径面难以过膜。此外，分子量大的化合物可能含有极易被代谢的基团或毒性基团。

在过去的几十年中，全球的新药候选药物的分子量由于高通量筛选和基于受体的分子开发在不停的上升，但是在被批准上市的药物中，分子量通常都是偏低的。Wenlock等系统的分析了1985年至今的临床中止和上市药物的分子量发现，上市的药物和处于I期临床药物的分子量有着明显的差异，上市药物的分子量主要公布在200～450之间，而I期临床药物的分子量是杂乱的。而且，临床每一个阶段被终止的药物的平均分子量都高于进入下一阶段药物的分子量。

水脂分配系数对药物的影响

水脂分配系数是指化合物在脂（油）相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数称为脂水分配系数。一种化合物的脂/水分配系数较大，表明它易溶于脂，反之表明易溶于水，而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性。药物的穿越细胞膜应该兼有亲水和亲脂双重性质。

由于生物膜的脂质性，要求药物分子有一定的亲脂性，以保障穿越细胞膜；但又应有足够的亲水性以保障药物分子在水相中的分配。药物的水溶性对药物在生物体内的活性评价有极大的影响。药物的水溶性是药物穿透细胞膜的必要条件之一。同时，药物的溶解度也是用于评估药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等临床前试验的参数。在药物的研发中，为了提高化合物的水溶性，在分子骨架上不影响效团结合的边链处引入溶解性基团，可以改善药物的化物和药代性质而提高药效，比如吉非替尼（Gefitinib）和拉帕替尼（Lapatinib）。

脂溶性在药物中的作用涉及到多个方面，在生物药剂学上，影响到了药物分子在剂型中的分散度、溶出速率和制剂的稳定性抢救无效；在药代动力学上，整体分子的亲脂性可影响过膜性、与血浆蛋白的结合能力、组织中的分布、穿越血脑屏障的能力和代谢的稳定性等；在药效学上，亲脂性基团或片断参与同受体的亲脂性位置或裂隙的疏水相互作用，促进药物与靶标的结合。

药物表面极性对药物的影响

极性表面积（Polar Surface Area，PSA）是指分子中极性原子表面之和，而极性原子是指与氧、氮和与之相边的氢原子，可能过计算极性原子的范德华表面积得到，通常与药物的吸收和过膜（血脑屏障）过程有着密切的关系。

药物分子的PSA是定量表征化合物极性的一种参数，表面积越大，极性越强。对于口服类的药物，有统计1590II期临床研究以上的非CNS药物，PSA最大是120Ų，大部分都在50～80 Ų之间；另外对于776个CNS药物分析发现，出现最多的是在10～50 Ų之间，说明对于中枢神经系统的药物要求有更低的PSA值。

固体药物的多晶性对药效的影响

分子（离子或原子）在空间同期性排列所构成的固体物质称为晶体，大多数的固体物质都以晶体的形式存在。由于结晶条件的不同可以产生不同种类的晶体，称为同质异晶现象，半数以上的固体都存在两种或两种以上的结晶形态，即多晶性（Polymorphism）。不同的晶态可影响多种物理性质，比如溶解度、溶出速率、本身的稳定性和制剂辅料的稳定性等。药物的不同晶型表现为熔点、溶解度、扫描差热谱、热重分析、扫描显微镜图、红外光谱和X-射线衍射等不同。同的晶型之间可以互相转换，由亚稳状态改变为稳定的结晶状态，这样物理性质就会发生一定变化。